肝胆生物化学专家讲座

生物化学第15章Biochemistryoftheliver肝胆生物化学肝胆生物化学专家讲座第1页

成人肝组织约重1500g，占体重2.5%，是人体最大腺体，担负着繁重代谢任务。

生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第2页双重血供肝静脉、肝动脉，丰富血液供给为完成繁重任务提供了物质确保。排泄系统分泌胆汁,赋予肝分泌、排泄、生物转化功效确保肝能够进行各种物质代谢，且非常活跃.亚细胞结构和酶丰富

线粒体能量代谢

高尔基体分泌

溶酶体

滑面内质网合成、生物转化肝结构与化学组成特点胜任繁多功效生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第3页第一节肝在物质代谢中作用护理学专业本科教材生物化学肝胆生物化学专家讲座第4页第一节肝在物质代谢中作用一、在糖代谢中作用二、在脂类代谢中作用三、在蛋白质代谢中作用四、在维生素代谢中作用五、在激素代谢中作用生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第5页一、肝在糖代谢中作用3.在糖转化中占主要作用。1.是糖异生主要场所。2.经过糖原合成与分解维持血糖恒定。是维持血糖恒定主要器官生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第6页二、肝在脂类代谢中作用消化吸收：合成胆汁酸，帮助脂类、

脂溶性维生素消化吸收合成：脂肪酸，脂肪；胆固醇；磷脂分解：合成酮体，脂肪酸β-氧化活跃运输：合成脂蛋白运输脂类生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第7页三、肝在蛋白质代谢中作用合成与分泌血浆蛋白质：几乎全部血浆蛋白均来自肝，如清(白)蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原以及各种载脂蛋白和血浆部分球蛋白维持血浆胶体渗透压方面起主要作用去除血氨主要器官：

氨在肝经过鸟氨酸循环合成尿素解氨毒生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第8页四、肝在维生素代谢中作用

在维生素吸收、储存、运输和代谢各方面都起着主要作用。维生素吸收胆汁酸盐有利于脂溶性维生素吸收生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第9页维生素储存

是A、E、K和B12主要储存场所

含维生素AKB1B2B6B12泛酸和叶酸最多器官。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第10页维生素运输和代谢

维生素D转化为25-羟维生素D，合成维生素D结合蛋白。维生素在肝中转变成辅酶成份：维生素PP

NAD+、NADP+泛酸辅酶A维生素B1

TPPK是肝合成凝血因子不可缺乏物质将胡萝卜素转变为为维生素A生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第11页五、肝在激素代谢中作用激素发挥其调整作用转化、降解或失去活性过程称为激素灭活。各种激素主要在肝中灭活。

肝病严重时，因为激素灭活功效降低，体内雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出现男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝手掌体征。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第12页第二节肝生物转化作用生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第13页第二节肝生物转化作用一、生物转化概念二、生物转化对象：非营养物质五、生物转化生理意义四、生物转化反应主要类型六、生物转化影响原因三、生物转化反应器官生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第14页一、生物转化概念

机体将一些非营养物质转变成轻易排泄形式作用,是机体处理非营养物质过程。

人体内经常存在一些非营养物质,这些物质既不能组成组织细胞结组成份，又不能氧化供能，其中一些对人体有一定生物学效应或毒性作用，而且经常不轻易排泄，机体在排出这些物质以前常将其进行各种代谢转变，使其容易排出体外。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第15页非营养物质内源性：激素、神经递质、氨、胆红素等外源性：药品、食品添加剂、色素和毒物等

肝

—主要器官；肺、肾、小肠、皮肤次之。二、生物转化对象三、生物转化反应器官生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第16页四、生物转化反应主要类型第一相反应：

氧化(oxidation)还原(reduction)水解(hydrolysis)第二相反应：结合(conjugation)与葡糖醛酸、硫酸等极性更强物质结合生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第17页肝参加生物转化酶类酶类辅酶或结合物细胞定位第一相反应氧化酶类细胞色素P450NADPH、O2内质网胺氧化酶黄素辅酶线粒体脱氢酶类NAD+线粒体或胞液还原酶类

NADH或NADPH内质网水解酶类

胞液或内质网第二相反应转葡糖醛酸酶UDPGA内质网转硫酸酶PAPS细胞液谷胱甘肽转移酶GSH胞液与内质网乙酰转移酶乙酰辅酶A细胞液酰基转移酶甘氨酸线粒体甲基转移酶S-腺苷甲硫氨酸胞液与线粒体肝胆生物化学专家讲座第18页

㈠氧化反应(oxidationreaction)

1.加单氧酶系(monooxygenase)

催化反应可表示为：RH+O2+NADPH+H+

→ROH+NADP++H2O分子氧中一个氧原子参加使作用物氧化生成羟基或环氧化合物，另一个氧原子参加生成水,又称混合功效氧化酶，微粒体依赖细胞色素P450加单氧酶系.生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第19页微粒体加单氧酶系主要作用物

加单氧酶系催化许多脂溶性物质生成羟基或环氧化合物，是肝内最主要氧化酶类（外来物二分之一）：

使药品、毒物增加水溶性→利于排泄；

维生素D3

类固醇激素

羟化

→

活化与合成

胆汁酸护理学专业本科教材生物化学肝胆生物化学专家讲座第20页微粒体加单氧酶系反应步骤生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第21页

2.单胺氧化酶系

monoamineoxidase,MAO

在线粒体,含黄素蛋白,使胺类氧化脱氨基生成醛，醛再经胞液中脱氢酶氧化成酸：RCH2NH2

+O2+H2O2→RCHO+NH3+H2ORCHO+NAD+H2O→RCOOH+NADH

是腐败产物组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺等在肠道、肝内处理方式。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第22页3.脱氢酶系

肝内存在各种氧化乙醇酶，主要是:醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase，ADH)醛脱氢酶（aldehydedehydrogenase，ALDH）两种酶可转化各种非营养物质，ALDH氧化LDH产物乙醛。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第23页醇脱氢酶与醛脱氢酶促反应醇脱氢酶醛脱氢酶氧化脱羧CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHCO2＋H2O乙醇乙醛乙酸生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第24页醇脱氢酶醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇氧化成醛，后者再经醛脱氢酶催化生成酸，酸再经过结合反应等处理排出体外。饮酒（乙醇—饮料、调味剂）代谢：大量饮酒(乙醇)

→醇脱氢酶氧化处理

↓

↓诱导微粒体乙醇氧化系统→乙醛（有毒）

↓深入氧化解毒

生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第25页微粒体乙醇氧化系统

ethanoldehydrogenase,ADH微粒体乙醇氧化系统(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)在大量饮酒时活性可增加50%~100%，可代谢掉乙醇总量50%。

乙醇诱导MEOS使得乙醇不能氧化产生ATP，同时还可增加肝脏对氧和NADPH消耗→肝能量代谢→肝细胞损害。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第26页醛脱氢酶系

aldehydedehydrogenase，ALDH

ALDH基因有正常纯合子、无活性纯合子、二者杂合子3型，东方人三者分布百分比是45：10：45。无活性纯合子型完全缺ALDH活性；杂合子型部分缺乏。饮入少许乙醇（0·1g/kg体重）→无活性纯合子血乙醛浓度显著升高（杂合子不显著）；当中等量乙醇饮入（0·8g/kg体重）→无活性纯合子、杂合子血乙醛浓度显著升高（纯合子不显著）→面部潮红、脉搏加紧。

ALDH缺乏也能引发肝损害。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第27页㈡还原反应主要是硝基还原酶类(nitroreductase)和偶氮还原酶(azoreductase)，催化硝基化合物与偶氮化合物从NADPH接收氢，还原成对应胺类。NO2NONHOHNH22HH2O硝基苯亚硝基苯羟氨苯苯胺2HH2O2HH2O生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第28页偶氮还原酶类催化还原反应CCl3CHO

CCl3CH2OH

三氯乙醛三氯乙醇生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第29页㈢水解反应

可将脂类、酰胺类和糖苷类化合物水解，以减低或消除其生物活性。水解产物经常需要深入反应才能排出体外。乙酰水杨酸→水杨酸→羟基水杨酸

↓

葡糖醛酸等结合

生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第30页乙酰水杨酸水解反应生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第31页㈣结合反应凡含有羟基、羧基或氨基药品、毒物、激素均可在肝内与葡糖醛酸、硫酸、谷胱苷肽、甘氨酸等物质发生结合反应，或进行酰基化和甲基化等反应，使其轻易排泄，其中与葡糖醛酸结合最普遍。

生物转化反应有连续性，即经过第一相反应后还要进行第二相反应。

生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第32页1.葡糖醛酸结合反应部位：肝微粒体被结合物：酚、醇、胺、羧基化合物等酶：葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-

glucuronyltransferasesUGT)活性供体：UDPGA反应产物：葡糖醛酸结合物

生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第33页苯甲酸葡萄糖醛酸结合反应—COOH+UDPGA苯甲酸苯甲酰-β-葡萄糖醛酸苷+UDP—COOGA葡萄糖醛酸基转移酶生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第34页葡萄糖醛酸结合反应生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第35页2.硫酸结合反应

部位：肝细胞液被结合物：酚、醇、芳香胺等化合物酶：转硫酸酶

（sulfatetransferase）活性供体：PAPS反应产物：硫酸酯化合物生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第36页雌酮硫酸结合反应

+PAPS+PAP雌酮转硫酸酶硫酸雌酮OHOHO3SOO生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第37页3.谷胱甘肽结合反应部位：肝细胞液被结合物：卤代化合物、环氧化合物等酶：谷胱甘肽转移酶

活性供体：GSH反应产物：GSH结合物

生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第38页黄曲霉素B1谷胱甘肽结合反应GST黄曲霉素B1＋谷胱甘肽谷胱甘肽结合产物生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第39页4.乙酰基结合反应部位：肝细胞液被结合物：抗结核药品异烟肼、大部分磺胺药等酶：乙酰转移酶

活性供体：乙酰辅酶A反应产物：乙酰化衍生物

生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第40页异烟肼和磺胺乙酰基结合反应＋＋辅酶ACH3—C—CoAO乙酰辅酶ANOCNHNHCOCH3乙酰异烟肼乙酰基转移酶OCNHNH2异烟肼N生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第41页5.甘氨酸结合反应部位：肝微粒体被结合物：含羧基化合物、游离胆汁酸等酶：酰基转移酶

活性供体：乙酰辅酶A、甘氨酸反应产物：酰基结合在甘氨酸羧基上

生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第42页苯甲酸与甘氨酸结合反应生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第43页6.甲基化反应部位：肝微粒体、细胞液被结合物：胺类、药品等酶：甲基转移酶

活性供体：SAM反应产物：甲基化合物

生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第44页尼克酰胺甲基结合反应生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第45页生物转化反应特点1.连续性一个物质经过连续反应转化2.多样性一个物质能够各种方式转化3.解毒与致毒性多数解毒，少数致毒生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第46页

生物转化致毒性有些物质经过生物转化氧化反应从无毒转变成有毒物质，需深入生物转化解：多环芳烃环氧化物（致癌）加单氧酶系二氢二醇衍生物酚类GA或H2SO4结合谷胱甘肽结合物谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶分子重排水化酶生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第47页对体内非营养物质进行转化，使其生物学活性降低或消除(灭活作用)使有毒物质毒性减低或消除(解毒作用）使不易排泄物质转变为轻易排泄形式

目标是排除非营养物质。五、生物转化生理意义生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第48页六、影响生物转化作用主要原因年龄：儿童、老人比青壮年弱；性别：少数情况女大于男；疾病：肝功效破坏、肾疾病；诱导物：苯巴比妥等各种药品；抑制物：几个药品同时用可产生药品之间对生物转化酶竞争性抑制；食物、营养状态等体内外原因生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第49页第三节胆汁与胆汁酸代谢生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第50页第三节胆汁与胆汁酸代谢胆汁：肝脏天天利用胆固醇作为原料合成胆汁酸（0.4~0.6)克/日，再合成胆汁胆汁肝胆汁：金黄色或桔黄色，比重1.013，正常人平均(300～700)ml/d胆囊胆汁：暗褐或棕绿色，比重1.032胆汁主要成份是胆汁酸、胆红素、胆固醇等bile生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第51页

胆汁主要成份是胆汁酸，约占固体总量50%～70%。在胆汁中胆汁酸以胆汁酸钠盐或钾盐形式存在。胆汁酸一、胆汁酸化学是24碳类固醇化合物，肝利用胆固醇在微粒体经复杂羟化、加氢、侧链氧化断链等反应形成。成人天天合成胆汁酸0.4～0.6克（约胆固醇总量二分之一）。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第52页二、胆汁酸分类游离胆汁酸胆酸鹅脱氧胆酸结合胆汁酸甘氨胆酸牛磺胆酸牛磺鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸初级胆汁酸（肝）胆汁酸次级胆汁酸（肠道）鹅脱氧胆酸石胆酸游离胆汁酸成人胆汁中甘氨胆酸与牛磺胆酸百分比为3：1生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第53页三、胆汁酸代谢

1.胆汁酸合成

原料：胆固醇

关键酶：7-α-羟化酶

结合胆汁酸：24位结合甘氨酸或牛磺酸

次级胆汁酸：肠道细菌作用下7位脱氧变成胆酸→脱氧胆酸鹅脱氧胆酸→石胆酸

可结合生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第54页2.胆汁酸肠肝循环

肝胆汁酸→肠道→吸收入血→肝→肠道→肝·········循环。

人体天天需要胆汁酸16~32克，天天合成仅0·4~0·6克，体内胆汁酸代谢池约3~5克，供需矛盾很大。每餐后胆汁酸肠肝循环2~4次，使发挥最大程度乳化作用。胆汁酸肠肝循环重吸收次级、游离胆汁酸，在肝中可再结合成结合胆汁酸。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第55页四、胆汁酸生理意义1.促进脂类消化吸收。2.抑制胆固醇结石形成。3.调整胆固醇代谢

胆汁酸浓度对7-α-羟化酶和HMG-CoA还原酶都有抑制作用。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第56页第四节胆色素代谢与黄疸生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第57页第四节胆色素代谢与黄疸胆色素概念一、胆红素起源与生成二、胆红素在血中运输三、胆红素在肝内转变四、胆红素在肠道转变五、血清胆红素与黄疸生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第58页胆色素概念(bilepigment)是体内铁卟啉化合物分解代谢最终产物胆红素(bilirubin)胆绿素(biliverdin)胆素原(bilinogen，尿胆素原、粪胆素原)胆素（bilin，尿胆素、粪胆素）

除胆素原无色外都有颜色而得名，正常情况下随胆汁排泄，赋予胆汁、粪便颜色。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第59页一、胆红素起源与生成体内含铁卟啉化合物有：血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等。正常成人天天大约生成250~350mg胆红素，其中80%来自血红蛋白衰老产生。血红蛋白血红素珠蛋白网状内皮系统血红素加氧酶胆绿素O2

+NADPHCO+Fe2++NADP胆绿素还原酶NADPHNADP胆红素生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第60页二、胆红素在血中运输

在血液中胆红素与白蛋白结合以胆红素-白蛋白形式运输。正常人血中胆红素含量仅0·2~0·9mg/dl（3.4～17.1μmol/L），而每100ml血浆中白蛋白能够结合20~25mg胆红素。网状内皮系统产生胆红素是脂溶性，有毒物质，轻易透过生物膜，透过血脑屏障与神经核结合，干扰脑细胞正常代谢及功效，引发“核黄疸”。许多外来物（磺胺、镇痛药、抗炎药、利尿剂等）可竞争胆红素结合部位或改变白蛋白构象，干扰胆红素与白蛋白结合，所以黄疸、儿童应慎用以上药品，预防发生胆红素脑病。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第61页三、胆红素在肝内转变1.摄取经过Y-蛋白、Z-蛋白将血液中胆红素拿入肝细胞。2.结合在葡萄糖醛酸转移酶催化下将游离胆红素转变成结合胆红素—葡萄糖醛酸胆红素（单、双—70%~80%）3.排泄肝脏排泄胆汁酸把结合胆红素排入肠道，随粪便排出体外。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第62页四、胆红素在肠道转变

在肠道胆红素经过细菌作用发生一系列改变转变为胆素原、胆素，再排出体外。胆红素→胆素原→胆素胆红素肠肝循环肝胆红素→肠道→重吸收入血→肝→肠道→肝·········循环。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第63页五、血清胆红素与黄疸1.溶血性黄疸=肝前性黄疸胆红素生成↑→血中游离胆红素↑2.肝细胞性黄疸肝功效障碍→胆红素处理障碍→血液中结合、游离胆红素↑3.肝后性黄疸=阻塞性黄疸胆道阻塞→胆红素排泄障碍→血液结合胆红素↑生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第64页血清胆红素按其性质和结构不一样分两类：1.凡未经肝细胞结合转化、没有结合葡萄糖醛酸胆红素称为未结合胆红素；网状内皮系统产生胆红素是脂溶性，有毒物质2.凡经过肝细胞转化、与葡萄糖醛酸或其它物质结合胆红素统称为结合胆红素。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第65页游离胆红素

（freebilirubin）

未结合胆红素因为分子内有氢键，不能与重氮试剂直接反应，必须先加入酒精或尿素破坏氢键后才能生成紫红色偶氮化合物，即与重氮试剂反应间接阳性，所以又称为间接反应胆红素或间接胆红素。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第66页

未结合胆红素

脂溶性，有毒，分子内有氢键重氮试剂直接反应阳性生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第67页结合胆红素

（conjugatedbilirubin）

葡萄糖醛酸胆红素（bilirubinglucuronide）分子内不再有氢键，能快速、直接与重氮试剂反应产生红色偶氮化合物，故又称为直接反应胆红素、或直接胆红素。生物化学护理学专业本科教材肝胆生物化学专家讲座第68页游离胆红素与结合胆红素区分别名间接胆红素直接胆红素血胆红素