灭菌和无菌制剂专家讲座

第二节注射剂一、概述

注射剂(Injection)俗称针剂，系指药品制成供注入机体内一个制剂.包含灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末.灭菌和无菌制剂专家讲座第1页（一）注射剂分类与给药路径(1)溶液型注射剂对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定药品，则制成溶液型注射剂，氯化钠注射液，葡萄糖注射液等.(2)混悬型注射剂水难溶性药品或注射后要求延长药效作用药品，可制成水或油混悬液，如醋酸可松注射液、喜树碱静脉注射液.这类注射剂普通仅供肌内注射.1.注射剂分类灭菌和无菌制剂专家讲座第2页(3)乳剂型注射剂水不溶性液体药品，依据医疗需要能够制成乳剂型注射剂，比如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等.(4)注射用无菌粉末注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采取无菌操作法或冻干技术制成注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用用适当溶剂溶解或使其混悬而应用.比如遇水不稳定药品青霉素，-糜蛋白酶等粉针剂.BenzylpenicillinG灭菌和无菌制剂专家讲座第3页2.注射剂给药路径(1)皮内注射[intradermal(ID)route]皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，惯用于过敏性试验或疾病诊疗，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液.(2)皮下注射[subcutaneous(SC)route]注射于真皮和肌内之间松软组织内，注射剂量通常为1～2ml，皮下注射剂主要是水溶液，药品吸收速度稍慢.因为人体皮下感觉比肌肉敏感；故含有刺激性药品混悬液普通不作皮下注射.灭菌和无菌制剂专家讲座第4页(3)肌内注射[intramuscular(IM)route]注射肌肉组织中，一次剂量普通在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液、乳浊液均可作肌内注射.(4)静脉注射[intravenous(IV)route]静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，普通5～50ml，后者用量大，多至数千ml.静脉注射药效最快，常作抢救、补充体液和供营养之用，多为水溶液.平均直径＜1μm乳浊液，可作静脉注射.油溶液和普通混悬型注射液不能作静脉注射.凡能造成红血球溶解或使蛋白质沉淀药品，均不宜静脉给药.灭菌和无菌制剂专家讲座第5页(5)脊椎腔注射[vertebrocavalroute]注入脊椎四面蜘蛛膜下腔内.因为神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压紊乱，能很快引发头痛和呕吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在10ml以下，pH值在5.0～8.0之间，注入速度应迟缓.（6）动脉内注射（intra-arterialroute)注入靶区动脉末端，如诊疗用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等.（7）其它包含心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等.灭菌和无菌制剂专家讲座第6页皮内注射皮下注射动脉注射静脉注射灭菌和无菌制剂专家讲座第7页（二）注射剂特点和普通质量要求

(1)药效快速，作用可靠药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用快速.尤其是静脉注射，不需经过吸收阶段，适合用于抢救危重病人之用.注射剂因为不经过胃肠道，故不受消化液及食物影响，作用可靠，易于控制.1.注射剂特点灭菌和无菌制剂专家讲座第8页

(2)适合用于不能口服给药患者如不能吞咽或昏迷患者，能够注射给药.(3)适合用于不宜口服药品一些药品因为本身性质不易被胃肠道吸收，或含有刺激性，或易被消化酶破坏等，可制成注射剂应用.如青霉素或胰岛素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收.所以这些药品只能作成注射剂，才能发挥它应有疗效.灭菌和无菌制剂专家讲座第9页(4)

发挥局部定位作用

局部麻醉药能够产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用局麻药等.(5)注射给药不方便且注射时疼痛.(6)制造过程复杂，生产费用较大，价格较高.灭菌和无菌制剂专家讲座第10页2.注射剂质量要求

(1)无菌注射剂成品中不应含有任何活微生物和芽孢.不论用什么方法制备，都必须到达药典无菌检验要求.(2)无热原无热原是注射剂主要质量指标，尤其是用大量，供静脉注射及脊椎腔注射药品制剂，均需进行热原检验，合格后方能使用.灭菌和无菌制剂专家讲座第11页(3)澄明度注射溶液要在要求条件下检验，不得有肉眼可见混浊或异物.鉴于微粒引入人体所造成危害，当前对澄明度要求更严.(4)安全性注射剂不能引发对组织刺激或发生毒性反应，尤其是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要动物试验，确保使用安全.灭菌和无菌制剂专家讲座第12页(5)渗透压注射剂要有一定渗透压，其渗透压要求与血浆渗透压相等或靠近.供静脉注射大剂量注射剂还应含有等张性.(6)pH注射剂pH要求与血液相等或靠近，血液pH7.4，注射剂普通控制在4～9范围内.灭菌和无菌制剂专家讲座第13页(7)稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂含有必要物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效.(8)降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合要求，以确保用药安全.灭菌和无菌制剂专家讲座第14页二、注射剂处方组成注射液用药品原料注射用溶剂注射用附加剂注射剂等渗与等张调整灭菌和无菌制剂专家讲座第15页（一）注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标准.为预防不一样批号间质量差异，正式生产之前需做小样试制，各项检验合格后可大批生产.灭菌和无菌制剂专家讲座第16页（二）注射用溶剂

注射用水注射用油其它注射用非水溶剂注射用溶剂灭菌和无菌制剂专家讲座第17页制药用水—包含纯化水、注射用水与灭菌注射用水.

纯化水—用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得供药用水，可作为配制普通药品制剂溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制.

注射用水—为纯化水经蒸馏所得蒸馏水，作为配制注射剂用溶剂.

灭菌注射用水—为灭菌后注射用水，主要用于注射用灭菌粉末溶剂或注射液稀释剂.1.注射用水灭菌和无菌制剂专家讲座第18页注射用水质量要求注射用水质量要求在《中国药典》年版中有严格要求.普通蒸馏水检验项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合要求.pH为5.0－7.0,氨含量不超出2ppm.还必须经过热原检验.制备后12h内使用.灭菌和无菌制剂专家讲座第19页2.注射用油注射用油质量要求，《中国药典》年版二部附录有明确要求:注射用油应无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明.碘值为79-128；皂化值为185-200；酸值小于0.56.灭菌和无菌制剂专家讲座第20页碘值：油中不饱和键多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用.皂化值：：油中游离脂肪酸和结合成酯脂肪酸总量多少，可看出油种类和纯度.酸值：油中游离脂肪酸多少，酸值高质量差，也能够看出酸败程度.过氧化物：油脂氧化过程中，有生成过氧化物可能性，故最好对注射用油中.灭菌和无菌制剂专家讲座第21页（1）植物油植物油由各种脂肪酸甘油酯所组成.注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，防止日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂.酸败—在贮存时植物油与空气、光线接触，发生复杂化学改变，产生低分子分解产物：醛类、酮类和脂肪酸,含有特异刺激性臭味.矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故不能被注射用.油性注射剂只能供肌肉注射.灭菌和无菌制剂专家讲座第22页（2）油酸乙酯

Aethylisoleas需加抗氧剂（3）苯甲酸苄酯Ascabin不溶于水溶于乙醇、脂肪油助溶剂灭菌和无菌制剂专家讲座第23页3、其它注射用溶剂(1)乙醇本品与水、甘油、挥发油等可任意混合.毒性：对小白鼠LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg.采取乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可松注射液.可供肌肉或静脉注射，但浓度超出10%肌内注射就有疼痛感.灭菌和无菌制剂专家讲座第24页(2)甘油本品与水或醇可任意混合.因为粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药品含有较大溶解性特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用.毒性小：对小白鼠LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5-6g/kg.惯用浓度普通为1-50%.灭菌和无菌制剂专家讲座第25页(3)丙二醇1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解各种挥发油.在注射剂中，本品在普通情况下稳定，其特点是溶解范围较广.可供肌内、静脉等给药.采取丙二醇为溶剂有安定注射液.毒性：小鼠腹腔注射LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg.惯用浓度为1%-50%.灭菌和无菌制剂专家讲座第26页(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品为澄明中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺.毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为3.266g/kg，但连续使用时，应注意其慢性毒性.惯用浓度0.01%.灭菌和无菌制剂专家讲座第27页（三）注射剂附加剂为了提升注射剂有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”.附加剂在注射液中主要作用：（1）增加药品理化稳定性（2）增加主药溶解度（3）抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意（4）减轻疼痛或对组织刺激性.灭菌和无菌制剂专家讲座第28页增溶剂、湿润剂或乳化剂附加剂浓度(%)聚氧乙烯蓖麻油1-65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐温80)0.04-4.0聚维酮0.2-1.0聚乙二醇-40蓖麻油7.0-11.5卵磷脂0.5-2.0脱氧胆酸钠0.21普郎尼克F-680.2灭菌和无菌制剂专家讲座第29页

缓冲剂用量（％）醋酸，醋酸钠0.22,0.8枸橼酸，枸橼酸钠0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸钠0.65,1.2磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7,0.71碳酸氢钠，碳酸钠0.005,0.06灭菌和无菌制剂专家讲座第30页助悬剂用量（％）

明胶2.0甲基纤维素0.03-1.05羧甲基纤维素钠0.05-0.75果胶0.2灭菌和无菌制剂专家讲座第31页螯合剂用量(%)

EDTA2Na0.01-0.05

抗氧剂用量(%)亚硫酸钠0.1-0.2亚硫酸氢钠0.1-0.2焦亚硫酸钠0.1-0.2硫代硫酸钠0.1灭菌和无菌制剂专家讲座第32页抑菌剂用量（％）苯甲醇1-2对羟基苯甲酸酯0.01-0.015苯酚0.25-0.5三氯叔丁醇0.25-0.5硫柳汞0.001-0.01灭菌和无菌制剂专家讲座第33页稳定剂用量(%)

肌酐0.5-0.8甘氨酸1.5-2.25菸酰胺1.25-2.5辛酸钠0.4灭菌和无菌制剂专家讲座第34页（四）注射剂等渗与等张调整渗透压单位：用1升中所含非电解质或电解质(质点）毫摩尔表示，称为毫渗透摩尔(mosm/L)，简称毫渗.Osmoticpressure－isthepressurethatmustbeappliedtoasolutiontopreventtheinwardflowofwateracrossasemipermeablemembrane.灭菌和无菌制剂专家讲座第35页等渗溶液（isoosmoticsolution）—与血浆渗透压相等溶液.人血浆渗透压平均值：300mosm/L（280-310）.等张溶液（isotonicsolution）—渗透压与红细胞膜张力相等溶液.Thisisbecausethesemipermeablecellmembranecannotexcludeisoosmoticsolutiosasitcanothersolutes,causingaconcentrationgradient.灭菌和无菌制剂专家讲座第36页调整渗透压方法氯化钠等渗当量法—指与1g药品呈等渗氯化钠质量.血浆冰点值-0.52℃降低冰点降低数据法W—配制等渗溶液需加入等渗调整剂百分含量，a—药品溶液冰点下降度数，b—等渗调整剂1％溶液冰点下降度数灭菌和无菌制剂专家讲座第37页第三节注射剂制备原辅料、容器前处理原辅料称量配制过滤灌封灭菌质量检验包装一、制备工艺流程灭菌和无菌制剂专家讲座第38页注射剂生产制备工艺流程与环境区域划分灭菌和无菌制剂专家讲座第39页二、注射用水质量要求及其制备

原水：自来水或深井水，用于制备纯化水.

纯化水：原水经适宜方法制得供药用水，作为普通制剂溶剂或试验用水.

注射用水：纯化水经蒸馏所得水，作为注射剂溶剂.灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得水作为粉针溶剂、注射液稀释剂等.（一）注射用水质量要求灭菌和无菌制剂专家讲座第40页《中国药典》年版要求各项要求：

注射用水限量检验：

氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属氨≤2ppmpH5.0-7.0热原检验12h内使用灭菌和无菌制剂专家讲座第41页

自来水

砂滤过器

活性碳过滤器

细滤过器

电渗析装置（或反渗透装置）

阳离子树脂床

脱气塔

阴离子树脂床

混合树脂床

蒸馏水机

热贮水器80℃注射用水

原水处理蒸馏法制备（二）注射用水制备灭菌和无菌制剂专家讲座第42页方法1、原水处理目标

最大程度去除水中不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原.离子交换法电渗析法反渗透法灭菌和无菌制剂专家讲座第43页利用离子交换树脂去除水中阴、阳离子对细菌和热源也有一定去除作用2R-SO3H＋Ca2＋（

R-SO3）2Ca＋2H+

R-N（CH3）3OH＋Cl-

R-N（CH3)3Cl＋OH-用途：可作普通制剂溶剂蒸馏法制备注射用水水源.（1）离子交换法灭菌和无菌制剂专家讲座第44页

阳床脱气塔（CO2、NH3）阴床混合床优点：水质化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低阳离子交换树脂氢型：RSO3-H+钠型（稳定）Na+

阴离子交换树脂氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：RN+(CH3)3

Cl-灭菌和无菌制剂专家讲座第45页（2）电渗析法浓水淡水较离子交换法经济，节约酸碱，但比电阻低（100万Ωcm），惯用于离子交换前水处理.灭菌和无菌制剂专家讲座第46页

（3）反渗透法20世纪60年代发展起来，经过二级反渗透能够去处99％以上离子美国药典将其用于制备注射用水.灭菌和无菌制剂专家讲座第47页

反渗透法（图示）

半透膜：醋酸纤维素膜、聚酰胺膜

浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水

外压力：大于渗透压，到达盐、水分离1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加外压力灭菌和无菌制剂专家讲座第48页反渗透法原理Gibbs’adsorptionequation灭菌和无菌制剂专家讲座第49页2、蒸馏法制备注射用水制备注射用水最经典方法

（1）蒸馏水器

①塔式蒸馏水器

缺点：耗能高

效率低灭菌和无菌制剂专家讲座第50页塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔灭菌和无菌制剂专家讲座第51页

②多效蒸馏水机特点：耗能低、产量高、质量优.灭菌和无菌制剂专家讲座第52页多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板冷凝器灭菌和无菌制剂专家讲座第53页定义组成热原(pyrogen)是微生物产生内毒素，微量即可引发恒温动物体温异常升高.磷脂脂多糖蛋白质组成脂多糖含有很强热原活性.

三、热原1.热原定义灭菌和无菌制剂专家讲座第54页发烧反应：先经过一个短潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着很快上升，并出现一个高峰.细菌性热原本身不引发发烧反应,热原使多型核白细胞及其它细胞释放一个内源性热原(endogenouspyrogen).内源性热原可能是蛋白质或脂蛋白(lipoprotein)组成，确切组成还未肯完.它作用于视丘下部体温调整中枢，可能引发5-羟色胺升高而造成发烧.灭菌和无菌制剂专家讲座第55页热原组成热原是微生物一个内毒素，它存在于细菌细胞膜和固体膜之间.内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素主要成份，含有尤其强热原活性，因而大致能够认为内毒素=热原=脂多糖.脂多糖化学组成因菌种不一样而异，从大肠杆菌分出来脂多糖中有68%-69%糖(葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)，12～13%类脂化合物，7%有机磷和其它一些成份.热原分子量普通为10105左右.灭菌和无菌制剂专家讲座第56页2.热原性质(1)耐热性普通热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃3-4小时，250℃30-45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏.通常注射剂灭菌条件下，往往不足以使热原破坏.灭菌和无菌制剂专家讲座第57页(2)滤过性热原体积小，约在1-5nm之间，故普通滤器均可经过.即使微孔滤膜，也不能截留，但活性炭能够吸附热原；(3)水溶性热原能溶于水；(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法预防；(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原.灭菌和无菌制剂专家讲座第58页3.污染热原路径(1)从溶剂中带入这是注射剂出现热原主要原因.蒸馏器结构不合理，操作不妥，注射用水贮藏时间过长都会污染热原.故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用；(2)从原料中带入轻易滋长微生物药品，如葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原.用生物方法制造药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等常因致热物质未除尽而引发发烧反应；(3)从容器、用具、管道和装置等带入所以在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用;灭菌和无菌制剂专家讲座第59页(4)制备过程中污染制备过程中，因为室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌机会，而可能产生热原；(5)从输液器带入有时输液本身不含热原，但仍发觉热原反应.这往往是因为输液器具(如输液吊瓶、胶皮管等)污染所致.灭菌和无菌制剂专家讲座第60页4.热原除去方法(1)高温法对于注射用针筒或其它玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，能够破坏热原；(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏；(3)吸附法活性炭对热原有较强吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广.惯用量为0.1%-0.5%.另外，还可用活性炭与白陶土适用除去热原；灭菌和无菌制剂专家讲座第61页(4)离子交换法用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中热原；(5)凝胶滤过去国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水；(6)用反渗透法除去热原这是近几年发展起来有实用价值新方法.(7）超滤法也能除去热原.灭菌和无菌制剂专家讲座第62页5、热原检验方法

1．热原检验法家兔法检验灵敏度为0.001ug/ml试验结果靠近人体真实情况操作繁琐费时.2．细菌内毒素检验法鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生细菌内毒素比家兔法灵敏10倍，操作简单易行其对革兰阴性菌以外微生物产生内毒素不灵敏尚不能完全代替家兔法.灭菌和无菌制剂专家讲座第63页四、注射剂制备（一）原辅料准备1．原辅料选取

原料药必须到达注射用规格辅料符合药典要求药用标准，若有注射用规格，应选取注射用规格.

灭菌和无菌制剂专家讲座第64页2.投料计算

灭菌和无菌制剂专家讲座第65页(二)注射容器处理1、注射剂容器种类和式样注射剂容器是由硬质中性玻璃制成安瓿或其它式样容器(如青霉素小瓶、输液瓶等).其容积通常为1、2、5、10、20ml等几个规格安瓿西林小瓶输液瓶软包装灭菌和无菌制剂专家讲座第66页粉末安瓿——分装注射用粉末或结晶性药品之用.色环易折安瓿易折安瓿点刻痕易折安瓿有颈安瓿安瓿粉末安瓿灭菌和无菌制剂专家讲座第67页2、安瓿质量要求与注射剂稳定性关系

若玻璃容器含有过多游离碱将增高注射pH值.玻璃容器若不耐水腐蚀，则在盛装注射用水有时产生“脱片”现象.不耐碱或不耐侵蚀容器，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大或枸椽酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氯化钙等钙钠盐类注射液时往往灭菌后或长久贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象.灭菌和无菌制剂专家讲座第68页如耐热性能差则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象.玻璃安瓿清洁度不良，尤其是粘着于瓶壁麻点或玻屑等不易洗净，而在灌封及热压灭菌后往往脱落而成废品.外形规格差异大安瓿，不利于机械自动化生产，如颈丝粗细相差过大，在灌封机上灌封时就会产生玻屑或封口不严产生毛细孔或出现爆头现象.灭菌和无菌制剂专家讲座第69页玻璃容器质量要求（1）安瓿玻璃应无色透明，方便于检验澄明度、杂质以及变质情况；(2)应含有低膨胀系数这种优良耐热性，以耐受洗涤和灭菌过程中所产生热冲击，使在生产过程中不易冷爆破裂；(3)要有足够物理强度以耐受当热压灭菌时所产生较高压力差，并防止在生产、装运和保留过程中所造成破损；(4)应含有高度化学稳定性，不改变溶液pH，不易被注射液所侵蚀；(5)熔点较低，易于熔封；(6)不得有气泡、麻点及砂粒.灭菌和无菌制剂专家讲座第70页安瓿：中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻璃三种.中性玻璃

低硼硅酸盐

稳定性很好，作近中性或弱酸性注射剂容器.含钡玻璃

耐碱性能好含锆玻璃

较高化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀灭菌和无菌制剂专家讲座第71页3、安瓿检验

物理检验：主要检验安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，详细要求及检验方法，可参考中华人民共和国国家标准(安瓿).化学检验：玻璃容器耐酸性、耐碱性检验和中性检验，可按相关要求方法进行.装药试验：必要时尤其当安瓿材料变更时，理化性能检验虽合格，尚需作装药试验，证实无影响方能应用.灭菌和无菌制剂专家讲座第72页4、安瓿切割与圆口

手工切割适于小量生产，采取安瓿切割板，按要求长度调好砂石和档板之间距离，采取半拉半揿动作折断瓶颈.圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑.圆口完成后拍出安瓿内玻屑，贮存时不得重压.灭菌和无菌制剂专家讲座第73页5、安瓿洗涤安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理.普通使用离子交换水，质量较差安瓿须用0.5%醋酸水溶液，灌满后以100℃30分钟热处理.蒸瓶目标是使瓶内灰尘和附着砂粒等杂质经加热浸泡后落入水中，轻易洗涤洁净，同时也是一个化学处理，让玻璃表面硅酸盐水解，微量游离碱和金属离子溶解，使安瓿化学稳定性提升.安瓿洗涤：甩水洗涤法、加压喷射气水洗涤法超声洗涤灭菌和无菌制剂专家讲座第74页6、安瓿干燥或灭菌

安瓿洗涤后，普通要在烘箱内用120～140℃温度干燥.盛装无菌操作或低温灭菌安瓿则须用180℃干热灭菌一个半小时.隧道式烘箱：温度可达250～350℃，普通350℃经5分钟.灭菌好空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超出24小时.灭菌和无菌制剂专家讲座第75页1）配制用具选择与处理

用具和容器

玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷、无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等(三)注射液配制与滤过1、注射液配制与滤过灭菌和无菌制剂专家讲座第76页2）配制方法稀配法配液浓配法配制所用注射用水其贮存时间不得超出12小时.灭菌和无菌制剂专家讲座第77页对于不易滤清药液可加0.1%～0.3%活性炭或经过铺有炭层布氏漏斗.配制油性注射液普通先将注射用油在150-160℃1-2小时灭菌，冷却后进行配制.灭菌和无菌制剂专家讲座第78页1）滤过概念借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体经过，将固体微粒与液体分离过程2、注射液滤过

灭菌和无菌制剂专家讲座第79页3）滤过方法：采取粗滤与精滤相结合方法.a.高位静压b.加压滤过c.减压滤过a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器2）滤器种类灭菌和无菌制剂专家讲座第80页

垂熔玻璃滤器砂滤棒灭菌和无菌制剂专家讲座第81页灭菌和无菌制剂专家讲座第82页微孔滤膜醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等微孔滤膜性能通常主要测定孔径大小、孔径分布、流速等灭菌和无菌制剂专家讲座第83页微孔滤膜滤器内装微孔滤膜进液口出液口灭菌和无菌制剂专家讲座第84页滤过装置(1)高位静压滤过装置(3)加压滤过装置：(2)减压滤过装置灭菌和无菌制剂专家讲座第85页减压滤过装置灭菌和无菌制剂专家讲座第86页加压滤过装置灭菌和无菌制剂专家讲座第87页（四）注射液灌封1、手工灌封灭菌和无菌制剂专家讲座第88页2、机械灌封①移动齿档送安瓿；②灌注针头下降；③灌注药液入安瓿；④灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液.四个动作次序进行，协调一致，这主要经过主轴上侧凸轮和灌注凸轮来实现.灭菌和无菌制剂专家讲座第89页灭菌和无菌制剂专家讲座第90页3、充气惯用有氮气和二氧化碳，高纯度氮可不经处理，纯度差氮气可先经过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%高锰酸钾溶液处理.二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%高锰酸钾溶液与50%甘油溶液洗气瓶处理.通气时安瓿先通气，再灌注药液，灭菌和无菌制剂专家讲座第91页（五）注射剂灭菌和检漏1、注射剂灭菌对热不稳定产品，在避菌条件很好情况下生产注射剂，普通1-5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10-20ml安瓿使用100℃45分钟.灭菌时间还可依据情况延长或缩短.要求按灭菌效果F0值大于8进行验证.注射剂从配制到灭菌，必须在要求时间内完成(普通12小时).凡能耐热产品，宜采取115℃30分钟灭菌.灭菌和无菌制剂专家讲座第92页2、检漏检漏普通应用一个灭菌、