肿瘤的靶向治疗

肿瘤的靶向治疗第1页/共44页主要内容※定义和作用机制※

在恶性肿瘤中的应用现状※

研究的新进展第2页/共44页原子弹，全面打击导弹，定向打击化疗靶向治疗第3页/共44页什么是靶向治疗利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性或相对特异性的结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体或配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类治疗方法。第4页/共44页关键点肿瘤具有靶点正常细胞肿瘤细胞2.靶向药物只与靶点结合第5页/共44页

特点以肿瘤特异性表达的分子为作用靶点----选择性优点与传统化疗药物相比，靶向药物可高选择性杀伤肿瘤细胞而减少对正常组织的损伤，具有低毒、高效的特点，并且可能从根本上抑制或消灭肿瘤细胞。细胞毒药物肿瘤细胞正常细胞第6页/共44页如何找到靶点，即肿瘤特异性驱动基因至关重要第7页/共44页肿瘤全基因组测序2008,---188例肺腺癌第8页/共44页FGFR1高表达CREBBP融合基因具有重要功能NatGenet,2012,44(10):1104-1110.第9页/共44页肿瘤是细胞在致癌因素的影响下，由于与细胞生长、增殖有关的基因发生突变积累，导致其持续生长而不受外在讯息的正常调控所导致的单克隆性异常增生物。生物标志物：血液中的，组织中的蛋白质，基因（驱动基因，乘客基因）第10页/共44页肿瘤的特征1持续增殖2无限复制3抵抗死亡4逃避抑制5避免免疫摧毁6细胞能量异常7基因组不稳定和突变8激活侵袭和转移9诱导血管生成10促进肿瘤的炎症攻防守拉外援第11页/共44页第12页/共44页肿瘤相关的信号通路目前发现的所有驱动基因可以归结入12条信号通路三个核心的细胞过程细胞命运（cellfate）细胞存活（cellsurvival）基因组稳态（genomemaintenance）第13页/共44页驱动基因（drivermutation）乘客基因（passengermutation）驱动基因：它是导致基因突变、产生肿瘤的“元凶”。与癌症发生进展相关的重要基因。2011LCMCprogram

(Kris,ASCO)2012Newmolecularclassification(Pao,NatMed)第14页/共44页EGFR信号通路第15页/共44页其他酪氨酸激酶受体信号第16页/共44页VEGF信号通路第17页/共44页MHCTCRCD80/86CD28肿瘤细胞抗原提呈树突状细胞静息T细胞信号传递信号1：MHC-抗原-TCR肿瘤免疫信号2：协同刺激因子

激活信号

抑制信号T细胞活化增殖T细胞耐受无应答第18页/共44页KeirMEetal,AnnuRevImmunol2008;PardollDM,NatRevCancer2012免疫激活(分泌细胞因子，裂解，增殖，细胞迁移肿瘤PD-1在抑制抗肿瘤免疫中的作用肿瘤KeirMEetal,AnnuRevImmunol2008;PardollDM,NatRevCancer2012Anti-PD-1APCTcell(+)Signal2B7.1CD28TCR信号1MHC-AgPD-L1PD-1(-)(-)(-)免疫抑制(免疫无能、免疫衰竭,免疫细胞死亡)第19页/共44页IpilimumabIpilimumab是活化的T细胞和抑制调节性T细胞表达的抗CTLA-4的全人源单克隆IgG1κ抗体，属一种新型的T细胞增强剂和免疫系统激活剂其靶向作用于CTLA-4，可阻断CTLA4与B7结合，从而去除免疫抑制效应，并调动特异性抗肿瘤免疫反应2011年3月美国FDA批准了ipilimumab用于治疗转移性黑色素瘤第20页/共44页靶向治疗成功的范例甲磺酸伊马替尼（格列卫）治疗

慢性粒细胞白血病，4年生存为88%,75%仍处于慢性期甲磺酸伊马替尼（格列卫）治疗胃肠道间质瘤，

53.7%的患者部分缓解(PR),27.9%的患者疾病稳定(SD),88%的患者已存活1年以上赫赛汀治疗HER-2阳性乳腺癌易瑞沙、特罗凯治疗EGFR突变型非小细胞肺癌克唑替尼治疗ALK融合型非小细胞肺癌第21页/共44页已批准的靶向药物第22页/共44页第23页/共44页信号转导抑制剂：阻断癌症细胞增殖过程中特殊的酶和生长因子受体甲磺酸伊马替尼(格列卫)适应证为胃肠道间质瘤(罕见的胃肠道癌症)、慢性粒细胞白血病、隆突性皮肤纤维肉瘤、骨髓增生疾病和全身性肥大细胞增多症。达沙替尼(Sprycel)适应证为慢性髓细胞性白血病和急性成淋巴细胞性白血病。尼罗替尼(Tasigna)适应证为慢性髓细胞性白血病。曲妥珠单抗(赫赛汀)适应证为某些类型的乳腺癌和胃癌或食管胃结合部腺癌。拉帕替尼(Tykerb)适应证为某些晚期或者转移性乳腺癌。吉非替尼(Iressa)适应证为晚期非小细胞肺癌。厄洛替尼(Tarceva)适应证为晚期非小细胞肺癌和不能手术切除的或者转移的胰腺癌。西妥昔单抗(爱必妥，Erbitux)适应证为头颈部鳞状细胞癌。帕尼单抗(Vectibix)是第一个完全人源化单克隆抗体，适应证为转移性结肠癌。罗莫司脂化物(Torisel)适应证为晚期肾癌，是小分子药物，是mTOR抑制剂。依维莫司(Afinitor)适应证为其他药物治疗后仍有进展的晚期肾癌、结节性硬化症引发或者不能手术的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、不能手术或者转移性的胰腺神经内分泌肿瘤凡德他尼(Zactima)适应证为不适合手术治疗的转移性甲状腺髓样癌。第24页/共44页

调控蛋白功能：改变调控基因表达和其他细胞作用伏立诺他(Zolinza)治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。罗米地辛(Istodax)治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤。贝沙罗汀(Targretin治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤，是一种新型的合成维甲酸类似物。阿维A酸(Panretin)治疗AIDS相关的卡波济肉瘤(KS)病人的皮肤损伤。第25页/共44页硼替佐米(Velcade)批准治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤(MCL)。普拉曲沙(Folotyn)批准治疗外周T细胞淋巴瘤，是一种抗叶酸制剂。促进癌细胞凋亡

第26页/共44页阻止肿瘤血管生长:干扰血管生长,阻止氧和营养物质贝伐珠单抗(Avastin)批准治疗胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性结肠癌和转移性肾癌。索拉非尼(Nexavar)批准治疗晚期肾癌和肝癌，属于络氨酸激酶小分子抑制剂。舒尼替尼(Sutent)批准治疗转移性肾癌、胃肠道间质瘤。帕唑帕尼(Votrient)批准治疗晚期肾癌。第27页/共44页利妥昔单抗(Rituxan)批准治疗特定类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤和与其他药物联合使用治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。阿仑珠单抗(Campath)批准治疗B细胞淋巴细胞白血病。奥伐单抗(Arzerra)批准用于氟达拉滨和阿仑珠单抗治疗无效的淋巴细胞白血病。易普利姆玛(Yervoy)批准治疗不可切除或者转移性黑色素瘤提高患者免疫系统功能破坏癌症细胞第28页/共44页托西莫单抗和碘131放射性标记的托西莫单抗(Bexxar)批准用于治疗特定类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤。替伊莫单抗(Zevalin)批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤。地尼白介素2(Ontak)批准治疗皮肤T细胞淋巴瘤。向癌细胞递送毒性分子

第29页/共44页关注的问题靶向治疗针对的是有靶点的人群第30页/共44页结语第31页/共44页顺铂卡铂诺维本紫杉醇吉西他滨多西他赛培美曲塞贝伐单抗？西妥昔单抗？EGFR敏感突变吉非替尼厄洛替尼艾克替尼+++EGFR野生型EGFR敏感突变型晚期NSCLC一线治疗第32页/共44页第33页/共44页分子病理检测第34页/共44页手术、小活检及细胞学检查中的腺癌

EGFR突变KRAS突变EML4-ALKBRAFC-METC-kitT790M分子病理检测第35页/共44页ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者第36页/共44页新策略及展望

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研究发病分子机制

——染色体异常

——抑癌基因和癌基因

——信号通路

——细胞内分子伴侣

——细胞表面标志

——进化通路第37页/共44页新策略及展望●●多靶点、多环节调控克唑替尼阻断ALK，ROS1治疗肺癌SU11248阻断VEGF/PDGF受体治疗肾癌ZD6474阻断EGFR/VEGF治疗NSCLC。。。。。。。第38页/共44页新策略及展望●

●●针对实体肿瘤的不同过程

——原发肿瘤

——转移肿瘤——肿瘤干细胞第39页/