肾脏病的早期预防蛋白尿筛查的临床意义

肾脏病的早期预防蛋白尿筛查的临床意义第1页/共56页主要内容KDOQI指南CKD定义及流行病学KDIGO指南（Draft）中关于CKD的定义蛋白尿与CKD密切关系ARB在CKD中的应用总结第2页/共56页CKD定义与分期CKD分期AJKD2007,49(2,Suppl2)；Nefrologia2011;31(3):331-45——美国肾脏病基金会（NKF）制定的慢性肾脏病临床实践指南(KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative,K/DOQI)肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）≥3个月，伴或不伴肾小球滤过率（GFR）下降，临床上表现为肾脏病理学检查异常或肾脏损伤（血、尿成分或影像学检查异常）；或GFR<60l/(min∙1.73m2)≥3个月，有或无肾脏损伤蛋白尿是肾脏损伤的重要指标CKD定义eGCRml/minper1.73m2尿蛋白轻度轻度重度≥90Stage0(noCKD)Stage160-89.9Stage245-59.9Stage330-44.915-29.9Stage4第3页/共56页CKD现状：诊断率低，尤其早期全世界CKD诊断率6%～12%SeminNephrol.2010;30:66-73.Lancet.2008;371:2173–82.AmJNephrol2008;28:1–7KEEP研究：筛查49个国家的89,552例18岁以上人群67%CKD患者初诊时Scr>2mg/dlCKD的诊治已不单单是肾脏病专业医生的工作，而是扩展到整个内科领域白人美国黑人美国本土人亚洲人非西班牙裔美国人西班牙裔美国人其他种族人第4页/共56页CKD流行病学研究-国际studynresultsRefNHANES-IIIGP16800CKD11%AJKD.2002;39(2)AusdiabGP11247CKD16%JASN.2003;14(7)HUNTIIGP65181CKD10.2%JASN.2006;JuneNKF-singaporeGP450000CKD11.1%KIsuppl.2003;83PREVENDGP40856MAU7%JIntMed2001;249OkinawascreeningprogramGP6980CKD13.7%KI.2006;69(2)ChennaiCommunityScreeningProgram(India)GP25000RF1.39%riskofRF7.5%KIsuppl.2005:94第5页/共56页NHANES，CKD发病率（MDRD公式）

NHANESparticipantsage20&older.USRDS，2011，ADR.第6页/共56页中国慢性肾脏病患病率的调查eGFR<60:1.7%白蛋白尿:9.4%CKD(eGFR<60+白蛋白尿):10.8%CKD分期患病率（95%置信区间）15.7(5.2-6.1)23.4(3.1-3.7)31.6(1.4-1.8)3a1.4(1.2-1.5)3b0.2(0.1-0.3)40.1(0.06-0.2)Lancet已接受13省/市47,204人第7页/共56页6.3%5.8%1.0%0.9%无症状白细胞尿白蛋白尿血尿肾功能下降CKD患病率11.8%上海社区人口CKD流调历时6个月流调

2554人NephrologyDialysisTransplantation,2009,24:2127-21233个月后复查有双肾B超第8页/共56页我国台湾CKD发生率SeminNephrol.2010;30:66-73.Lancet.2008;371:2173–82.AmJNephrol2008;28:1–7我国台湾CKD诊断率仅3.54%,尤其是CKD早期诊断率更低筛查462,293例20岁以上人群第9页/共56页主要内容KDOQI指南CKD定义及流行病学KDIGO指南（Draft）中关于CKD的定义蛋白尿与CKD密切关系ARB在CKD中的应用总结第10页/共56页2005KDIGO修订CKD分期的目的：

同样致力于改善CKD患者预后KDIGO成立的使命：改善全球CKD预后

2004年11月KDIGO第一次国际研讨会探讨CKD定义和分期，2005年发表声明修订CKD分期：“Development,dissemination,andimplementationofclinicalpracticeguidelinesaremeanstoimproveoutcomesofCKD.”1./2.LeveyAS,etal.KidneyInt2005;67(6):2089-100.第11页/共56页蛋白尿作为一个重要的结果预测指标第12页/共56页在分期的基础上强调根据病因（如已知）进行分类在GFR分期的基础上增加白蛋白尿分期（ACR<30,30-300,>300mg/g）CKD3期分为2个亚期（GFR30-44及45-59ml/min/1.73m2）/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php2009KDIGO关于CKD定义分期系统的重要改变：

（1）在GRF分期基础上增加白蛋白尿分期第13页/共56页（2）判断CKD预后的终点在全因死亡的基础上增加心血管死亡，在ESRD基础上增加进展性肾病和AKI在全因死亡的基础上增加CV死亡，肾脏终点在终末期肾病（ESRD）的基础上增加进展性肾病和急性肾损伤（AKI）第14页/共56页拟定的修改后CKD分级标准根据病因(C),GFR(G)和白蛋白尿(A)对CKD分级:(CGA)病因GFRCategories(ml/min/1.73m2)AlbuminuriaCategories(ACR,mg/g)糖尿病高血压肾小球疾病移植不明其它G1≥90A1<30G260-89G3a45-59A230-299G3b30-44G415-29A3≥300G5<15第15页/共56页预测CKD结果的风险预测CKD结果的风险,要明确下列因素

CKD病因;GFR分类;

白蛋白尿分类;4)其它危险因素及合并疾病情况.比以往更强调和详细，指导临床医生认识到影响CKD患者预后的危险因素不仅只有eGFR第16页/共56页KDIGO评估白蛋白尿介绍了各种用来检测单次尿白蛋白的方法，并鼓励临床医生了解这些检测方法的局限性不应该使用“微量白蛋白尿”一词：

白蛋白尿分类（A1至A3）是一个更有临床意义的方式来反应体内持续性白蛋白排泄的情况第17页/共56页主要内容KDOQI指南CKD定义及流行病学KDIGO指南（Draft）中关于CKD的定义蛋白尿与CKD密切关系ARB在CKD中的应用总结第18页/共56页CKD治疗核心观念预测肾病进展的两个独立的危险因素高血压蛋白尿（白蛋白尿）1.肾脏病 高血压2.降低血压可以降低心血管病和肾脏事件3.降低蛋白尿可以降低心血管病和肾脏疾病的危险性发病原因后果AmJKidneyDis.2000;35(4suppl1):S97-S105NEnglJMed.2000;342(3):145-153.

第19页/共56页蛋白尿与CKD密切相关

蛋白尿是肾脏疾病主要表现之一，尿蛋白排出持续↑通常提示肾脏损害

尿蛋白排泄↑是DM、高血压等导致CKD的敏感指标肾小球肾炎高血压糖尿病蛋白尿是CKD患者CVD预测因子第20页/共56页微量白蛋白尿(MAU)——重视早期筛查MAU：尿白蛋白的排泄率超过正常范围，但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平

－K/DOQI，2002指南样本正常值微量白蛋白尿大量白蛋白尿KDOQI试纸<3mg/dl>3mg/dl>30mg/dl24小时尿<30mg/day30-300mg/day>300mg/day随机尿（ACR）M<17mg/gF<25mg/gM17-250mg/gF25-355mg/gM>250mg/gF>355mg/g第21页/共56页

蛋白尿评估尿常规24小时尿蛋白定量尿蛋白电泳尿白蛋白排泄率（UAE）尿白蛋白/肌酐比值（ACR）第22页/共56页MAU的诊断3-6月内3次阳性结果影响因素：尿路感染、运动、发热、充血性心衰、妊娠、饮食往往缺乏临床症状，多需筛查发现筛查对象：有CKD高危因素DM、HT、家族史、自身免疫病、药物等K/DOQI，2002第23页/共56页尿液检测有关注意事项尿白蛋白/肌酐比清晨第一次尿比较好，随意尿样也可以与Cr比值校正了脱水引起的尿液浓度变化缺点：女性、老年人Cr排泄低，结果偏高UAE检测24h尿标本一夜尿标本（12h）优点：排除日间活动对尿白蛋白排泄的影响K/DOQI，2002第24页/共56页糖尿病及高血压肾脏损害的早期诊断标志肾脏病进展的标志和危险因素独立的CVD危险因素CVD死亡的预测指标DM/高血压等发生MAU---标志血管内皮细胞损害MogensenCE:NEJM1984;10:356-60微量白蛋白尿（MAU）第25页/共56页ACR预测死亡风险:敏感性与特异性,NHANES1988–1994NHANESIII(1988–1994)participantsage20&older.USRDS,2011，ADR.第26页/共56页

尿白蛋白水平与ESRD显著正相关HUNT2(Norway)研究：65589名成人受试者，随访10.3年HallanSI,etal.JAmSocNephrol2009;20(5):1069-77.备注：危险比(HR)经年龄、性别、eGFR等因素校正，以中位ACR(8.6mg/g)为参照(HR=1)第27页/共56页蛋白尿是CKD进展的重要危险因素

尿蛋白水平越高，风险越高蛋白尿与CKD肾功能恶化及ESRD发生密切相关AdvancesinChronicKidneyDisease.2011;18:258-266.ACR≥300mg/gACR

30-299mg/gACR<30mg/g荟萃分析：纳入45项人群研究，共1,555,332人调整后HR调整后OR进展性CKD晚期肾病153045607590105120153045607590105120102481920.51164642560.5116464256eGFR,ml/minper1.73m2

eGFR,ml/minper1.73m2

第28页/共56页蛋白尿是心血管事件的重要危险因素

尿蛋白水平越高，风险越高蛋白尿程度与心血管疾病密切相关ClinExpNephrol.2011Nov8.[Epubaheadofprint]日本国家筛查项目332,174例参与者的数据分析30%25%20%15%10%5%0%15-2930-4445-5960-8990-CVD患病史第29页/共56页尿白蛋白水平与全因死亡及心血管死亡均显著正相关21项研究共1,234,182例受试者，中位随访7.9年ChronicKidneyDiseasePrognosisConsortium.Lancet2010;375(9731):2073-81.全因死亡心血管死亡备注：危险比经eGFR、年龄、性别、种族、CVD史、收缩压、糖尿病、吸烟和总胆固醇等因素校正。以ACR5mg/g（0.6mg/mmol）为参照，其危险比设为1。第30页/共56页降低蛋白尿可延缓CKD进展REIN试验0102030405060时间

(年)基线

GFR(ml/min)024681012141816蛋白尿

3g/24h雷米普利安慰剂蛋白尿

1且

<3g/24h雷米普利安慰剂RuggenentietalLancet1997;34:1857-1863第31页/共56页蛋白尿显著增加CV疾病患病率Wachtelletal.JHypertens2002;20:405–12LIFE试验,8,029名高血压受试者,伴左心室肥大,平均年龄66岁患病率(%)403020100

糖尿病 脑血管疾病 外周血管疾病

冠状血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿(白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol)大量蛋白尿

(白蛋白/肌酐

>35mg/mmol)第32页/共56页MAU人群的潜在危险性心血管疾病总死亡率中风肾脏疾病进展其它危险性第33页/共56页主要内容KDOQI指南CKD定义及流行病学KDIGO指南（Draft）中关于CKD的定义蛋白尿与CKD密切关系ARB在CKD中的应用总结第34页/共56页CKD治疗目标降低血压减少蛋白尿延缓肾功能进展减少心血管并发症蛋白尿、高血压是肾脏病患者重要的预后指标第35页/共56页JNC72007ESC/ESH高血压指南K/DOQI慢性肾病高血压和降压药物指南1.严格控制血压目标血压：≤130/80mmHg如果蛋白尿≥1g/天，目标血压则更低

≤125/75mmHg2.降低心血管疾病危险3.保护肾脏，延缓肾病进展CKD患者的三大治疗目标

JournalofHypertension2007,25:1105–1187.中国高血压指南.JNC72004ISN专家共识第36页/共56页RASI是糖尿病肾病及非糖尿病肾病降低尿蛋白的常规用药中国医学论坛报/detail/30532.html2011KDIGOCKD高血压治疗指南无白蛋白尿的CKD患者为持续≤140/90mmHg，选择合适降压药物有白蛋白尿的CKD患者为持续≤130/80mmHg，首选ARB和（或）ACEI尿白蛋白水平推荐药物尿白蛋白为30～300mg/d且无糖尿病的CKDND患者建议ARB或ACEI为首选降压药物（2D）尿白蛋白＞300

mg/d且无糖尿病的CKDND患者建议ARB或ACEI为首选降压药物（1B）对于尿白蛋白＞30mg/d糖尿病CKDND患者推荐ARB或ACEI为首选降压药物（1B）血压靶目标第37页/共56页ARB/ACEI应用于CKD领域有效控制血压减少蛋白尿、微量白蛋白尿延缓肾功能减退保护肾外脏器，防治心血管并发症ARB/ACEI翻倍剂量使用ARB+

ACEI第38页/共56页9306例IGT合并心血管风险的患者，随机分为缬沙坦组和安慰剂组，中位随访5年缬沙坦预防微量白蛋白尿的发生第39页/共56页ARB显著降低2-DM的AERVibertiG,WheeldonNM,etal.Circulation.2002;106:672-8

-11.2-6.6-11.6-6.5SBPDBP与基线相比24周平均BP变化(mmHg)048121824-60-40-20020p<0.001-8%-44%

AER的变化时间(周)(%)缬沙坦氨氯地平缬沙坦氨氯地平MARVAL多中心，双盲，随机，活性对照第40页/共56页ARB组更多2-DM患者

恢复至正常白蛋白尿水平恢复至正常白蛋白尿*水平的患者GiancarloViberti,etal.Circulation.2002;106:672-8

0510152025303514.5%29.9%

†(%)缬沙坦氨氯地平†

P=0.001与氨氯地平相比*定义为UAER<20g/minMARVAL第41页/共56页LiPK,etal.AmJKidneyDis2006;47:751-760.HKVIN研究：缬沙坦显著降低IgA肾病患者尿蛋白水平109例IgA肾病患者，存在（1）尿蛋白>1g/d且血清肌酐<2.8mg/dL或（2）血清肌酐1.4-2.8mg/dL而不考虑尿蛋白水平。患者随机接受缬沙坦80mg/d或安慰剂治疗104周两组患者基线特征相似，研究过程中缬沙坦组平均血压为92.7mmHg，安慰剂组为100.9mmHg（组间P<0.001）P=0.03vs基线3.53.02.52.01.51.00.5012245276104安慰剂组缬沙坦组尿蛋白水平(g/d)周第42页/共56页SMART研究:缬沙坦显著降低MAU时间(月)0-20-40201623450p<0.001+18%-32%ACR较基线变化率(%)缬沙坦组

80-160mg/d

（n=73)氨氯地平组5-10mg/d（n=77）SMARTGroup.DiabetesCare2007;30:1581-1583.150例高血压伴2-DM微量白蛋白尿患者第43页/共56页†UAER20-700g/min;*p<0.001vs.160mg(30weeksvs.4weeks);**p<0.05vs.160mg;DROP:大剂量缬沙坦有效降低蛋白尿

391例高血压伴2-DM蛋白尿的患者治疗30周160mg

(n=130)320mg

(n=130)640mg

(n=131)ChangeinUAERfrombaseline(%)-25%-51%*-49%*-55-45-35-25-15-512%19%24%**0510152025160mg

(n=130)320mg

(n=130)640mg

(n=131)Patientsregressingtonormoalbuminuria(%)HollenbergetalJHypertens,2007,25:1921-1926

第44页/共56页DROP:大剂量缬沙坦有效降低蛋白尿Note:Atweek4,allpatientswereonvalsartan160mg*UrinaryAlbuminExcretionRate.2026251338511839496050403020100第四周第十六周第三十周尿白蛋白排泄率较基值变化率（%）

*缬沙坦160mg(N=130)缬沙坦

320mg(n=130)缬沙坦

640mg(n=131)第45页/共56页ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.指南推荐：采用靶剂量RASI保护肾脏2007ESH/ESC高血压指南防止肾功能不全的进展需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中的较大剂量;缬沙坦起始剂量80-160mg,靶剂量80-320mg第46页/共56页荟萃分析：RAS抑制剂较其他降压药物更有利于CKD患者的CV预后荟萃分析：25项RASI治疗CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者纳入分析BalamuthusamyS,etal.AmHeartJ2008;155:791-80终点比较RR(95%CI)有利于对照所有CKD患者CV终点安慰剂有利于ACEI/ARB0.50.60.70.80.91.01.1非糖尿病肾病心梗心衰心衰CV终点安慰剂安慰剂其他降压药物0.84(0.78-0.91)0.78(0.65-0.97)0.74(0.58-0.95)0.63(0.47-0.86)0.56(0.47-0.67)患者类型糖尿病肾病心衰安慰剂0.78(0.66-0.92)其他降压药物RR(95%CI)P值<0.00010.030.020.003<0.0010.003第47页/共56页缬沙坦在心衰ABC三期均具有确凿的保护证据A期B期C期D期心衰高危患者无结构性心脏病变无心衰症状有结构性心脏病变无心衰症状/体征有结构性心脏病变既往或现在有心衰症状/体征顽固性心衰，需要特殊治疗2009ACC/AHA心衰指南将心衰分为ABCD四期HuntSA,etal.Circulation.2009;119(14):e391-479.缬沙坦逆转左室肥厚，改善左室重构缬沙坦是目前唯一被证实可降低心梗后患者死亡率的ARB缬沙坦是第一个被证实可改善心衰预后的ARB，显著降低心衰患者联合发病率和死亡率缬沙坦高品质降压缬沙坦显著降低糖尿病肾病患者蛋白尿第48页/共56页缬沙坦显著降低心衰合并CKD患者的联合死亡率和发病率AnandIS,etal.Circulation2009;120(16):1577-84.注：首发事件（联合死亡率和发病率）定义为死亡、猝死复苏，因心衰住院，院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上；CKD定义：eGFR<60ml/min/1.73m2；Cox模型的变量包括：蛋白尿，CKD，男性，≥65岁，种族，缺血性心脏病，血红蛋白，房颤，糖尿病，收缩压，脉搏，LVEF，生化参数等.*为两组总体CV事件发生率Val-HeFT研究事后分析：对2916例基线合并CKD的心衰患者采用多元Cox比例风险回归模型进行分析1009080706050HR=0.86，95%CI0.74-0.99，p=0.01缬沙坦（33.8%*）安慰剂组(38.1%*)月累计生存率（%）14%P=0.01061218243036合并CKD非CKDNNT（治疗1年预防1例发病事件）10080604020035100缬沙坦对于合并CKD的心衰患者甚至比非CKD患者获益更多治疗1年预防1例发病事件，缬沙坦需治疗100例心衰但非CKD患者，但仅需治疗35例心衰合并CKD患者第49页/共56页主要内容KDOQI