TKI耐药后治疗策略专家讲座

EGFR-TKI耐药后治疗策略

安医附院肿瘤科

顾康生

TKI耐药后治疗策略专家讲座第1页靶向药品耐药:一个严峻临床问题DiseaseStageDrugMedianTTPReferenceCMLBlastcrisisImatinib～10mosSawyearsetal,‘02(‘responseduration’)GISTAdvancedImatinib～17mosHeinrichetal,‘04(‘event-freesurvival)LungAdvancedGefitinib/Erlotinib～9-10mosMitsudomietal‘09Roselletal‘12LungAdvancedCrizotinib～10mosCamidgeetal‘11MelanomaAdvancedVemurafenib～7mosSosmanetal‘12了解耐药机制将能够帮助我们寻找到愈加有效治疗策略TKI耐药后治疗策略专家讲座第2页EGFR-TKI耐药机制

EGFR-TKI原发性耐药机制

EGFR-TKI取得性耐药机制

原发性耐药

使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益TKI耐药后治疗策略专家讲座第3页EGFR-TKI原发性耐药机制肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变研究中人们发觉有些突变基因在同一个恶性肿瘤多个患者肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关主要，被称为肿瘤驱动基因。

TKI耐药后治疗策略专家讲座第4页EGFR-TKI原发性耐药机制肺癌突变联盟（LCMC）近期开展一项前瞻性研究，采取一个能够检测出10种已知驱动突变（drivermutation）多重检测方法对肺癌组织进行评定。10种已知驱动基因包含：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。结果表明：54%肿瘤样本只存在一个驱动基因突变。意义：驱动基因在肺癌发展中起主要作用，依据患者驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者对应靶向治疗药品。TKI耐药后治疗策略专家讲座第5页肺腺癌驱动基因MassachusettsGeneralHospital,dataonfileMitsudomietal“驱动基因”不停完善中,近一年又发觉了ROS1,

RET融合基因TKI耐药后治疗策略专家讲座第6页EGFR-TKI原发性耐药机制EGFR外显子18~21(尤其是外显子19和21)基因突变与吉非替尼等TKI药品疗效相关。因为肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50%，所以近半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。7-13%EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益，提醒在这些TKI治疗无效者中EGFR以外驱动基因在肿瘤发展中发挥作用。TKI耐药后治疗策略专家讲座第7页初治患者需要进行EGFR突变检测NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)年第一版.IV期肺癌在开始治疗前，提议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变检测，依据EGFR突变情况制订对应治疗策略——《原发性肺癌诊疗规范(年版)》TKI耐药后治疗策略专家讲座第8页EGFR-TKI耐药机制

EGFR-TKI原发性耐药机制

EGFR-TKI取得性耐药机制

继发性耐药接收EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改进等）而后又恶化将发生于全部EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效NSCLC患者TKI耐药后治疗策略专家讲座第9页EGFR

TKI取得性耐药临床定义之前接收过EGFR

TKI单药治疗或者肿瘤含有可能EGFR敏感突变类型(比如:G719X,exon19deletion,L858R,L861Q)在接收EGFR

TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月)在最近30天内接收连续吉非替尼或厄罗替尼治疗,依据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展在终止吉非替尼或厄罗替尼治疗期间，及开始新治疗前，没有进行全身性治疗JackmanDMetal;JClinOncol.;28(2):357-60.TKI耐药后治疗策略专家讲座第10页标准解释EGFR-TKI单药治疗有效疾病进展时正在使用EGFR-TKI全身疾病进展不包含中枢神经系统（CNS）JClinOncol28:357-360.TKI耐药后治疗策略专家讲座第11页EGFR-TKI取得性耐药可能机制EGFR基因原位变异EGFR通路激活仍是驱动肿瘤生长侵袭主要原因，但当前使用TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新突变类型抵抗TKI抑制作用原位变异有用药取得性突变和被动筛选两种假说旁路激活EGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭主要原因：cMET、IGFREGFR原位基因扩增？？？TKI耐药后治疗策略专家讲座第12页EGFR-TKI取得性耐药基因表现LeciaV.Sequistetal.

SciTranslMed3,75ra26();原位变异旁路激活原位扩增TKI耐药后治疗策略专家讲座第13页T790M和MET扩增取得性突变

和被动筛选模型Kim-SonH.ClinLungCancerTKI耐药后治疗策略专家讲座第14页EGFR-TKI取得性耐药可能机制Kim-SonH.ClinLungCancerTKI耐药后治疗策略专家讲座第15页原位变异Rielyetal.ClinCancerResTKI耐药后治疗策略专家讲座第16页原位变异-T790M突变位于酪氨酸激酶结构域，是亲水性ATP及TKIs结合口袋约占EGFR敏感突变NSCLC患者取得性耐药50-60%预后更加好？Oxnardetal;Sequistetal;Pao;OxnardetalTKI耐药后治疗策略专家讲座第17页耐药细胞株数量与药效关系JuliannChmieleckietal.SciTranslMed3,90ra59();TKI耐药后治疗策略专家讲座第18页耐人寻味T790M突变

123个EUTAC试验治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况使用Tagman

assay+PNAclamp方法这个方法能够探测到1：5000T790M突变T790M(n)T790M(%)PFSofT790MmPFSofT790MwtErlotinib(n=64)2132.8%12.1m8.8mP<0.0001Chemo(n=59)2644.1%6.3m4.5m伴有T790M突变病人预后更加好！？R.RosellJClinOncol30,(suppl;abstr7522)TKI耐药后治疗策略专家讲座第19页旁路激活PaoetalTKI耐药后治疗策略专家讲座第20页旁路激活-METAmplification当肿瘤发生T790M突变时，EGFR

TKI不再能抑制EGFR对ErbB3磷酸化，从而肿瘤继续生长当肿瘤发生MET扩增得时候,MET基因能够逃逸EGFR通路自行激活ErbB3造成肿瘤继续生长EngelmanJAetal.ClinCancerResTKI耐药后治疗策略专家讲座第21页MET扩增发生在~20%oferlotinib/gefitinib治疗NSCLCMET扩增发生在~5%of未经TKI治疗NSCLC需要EGFR和MET两个抑制剂合作，才能诱导因为MET扩增而出现吉非替尼耐药细胞株HCC827细胞凋亡EngelmanJAetal.ScienceHCC827GRMET(+)EGFR(+)旁路激活-METAmplificationTKI耐药后治疗策略专家讲座第22页EGFR与IGFR通路存在“cross-talk”EGFR与IGFR活化有“此消彼长”关系ERK:Extracellularsignal-regulatedkinase;HER:HumanEGFreceptor;IRS:insulinreceptorsubstrate旁路激活-IGFRExpertOpinInvestigDrugsTKI耐药后治疗策略专家讲座第23页依然有很多耐药机制还不明确LeciaV.Sequistetal.

SciTranslMed3,75ra26();TKI耐药后治疗策略专家讲座第24页EGFR-TKI取得性耐药后治疗TKI耐药后治疗策略专家讲座第25页EGFR-TKI联合化疗第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI联合西妥昔单抗化疗第二代EGFR-TKI联合cMET抑制剂第二代EGFR-TKI联合HDAC抑制剂第二代EGFR-TKI联合IFGF1R抑制剂EGFR-TKI怎样处理EGFR突变型NSCLC取得性耐药Paoetal..TKI耐药后治疗策略专家讲座第26页耐药后治疗选择化疗再次尝试TKIEGFR-TKI

+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药品TKI耐药后治疗策略专家讲座第27页耐药后治疗选择化疗再次尝试TKIEGFR-TKI

+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药品TKI耐药后治疗策略专家讲座第28页EGFR敏感突变IRESSA与化疗缓解率比较总体缓解率(%)一线二线一线二线MaemondoM,etal.NEJM;362:2380-2388.TKI耐药后治疗策略专家讲座第29页哪种化疗更加好？NEJ002：EGFR-TKI与铂类对OS影响EGFR-TKI+/铂类+(n=186)EGFR-TKI+/铂类-(n=40)P=0.4620200400600800100012001400020406080100总生存(%)自随机入组时间(天)中位OS27.7个月25.9个月InoueA,etal.ASCOAbstract7519.TKI耐药后治疗策略专家讲座第30页NEJ002：其它标准药品对OS影响EGFR-TKI+/铂类+培美曲赛/多西他赛(n=81)中位OS35.8个月

vs.23.4个月P<0.0010200400600800100012001400020406080100总生存(%)自随机入组时间(天)EGFR-TKI+/铂类无培美曲赛/多西他赛(n=105)InoueA,etal.ASCOAbstract7519.TKI耐药后治疗策略专家讲座第31页耐药后治疗选择化疗再次尝试TKIEGFR-TKI

+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药品TKI耐药后治疗策略专家讲座第32页TKIRe-challenge两种模式EGFR-TKIEGFR-TKI(原药or换药)PDEGFR-TKIEGFR-TKI(原药or换药)CTPDPDTKI耐药后治疗策略专家讲座第33页再次EGFR-TKI研究汇总第一作者NTKI1CTTKI2ORR(%)DCR(%)TTP/PFS(月)MST(月)Grossi15EG0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR6.21例SD7.8NRCho21G-E9.528.625.2Asahina16G+G0442.514.7Watanabe11GG/E9733.47.3Tomizawa20G+G2565NR10Sim16GE6.225.01.7NRHata125GE9442.011.8安同彤71G/EG/E743.72NR张子瑾12G-E0756.0NRGrossiF.ASCO;LeeDH.AnnOncol;ChoBC.JClinOncol;AsahinaH.Oncology;WatanabeS.BMCCancer;TomizawaY.LungCancer;SimSH.LungCancer;HataA.LungCancer;安同彤.中国肺癌杂志;张子瑾.中国医学科学院学报TKI耐药后治疗策略专家讲座第34页以往EGFR-TKI获益者再次使用TKI更有效以往吉非替尼疗效ChoBC,etal.JClinOncolTKI耐药后治疗策略专家讲座第35页再次使用EGFR-TKI前接收过化疗者疗效更加好患者(%)再次TKI治疗前有化疗(n=32)全组(n=125)HataA,etal.LungCancerTKI耐药后治疗策略专家讲座第36页吉非替尼治疗失败后两种模式OS比较ChineseMedicalJournal(8.5mvs.4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520时间(月)再次给药前无治疗再次给药前有治疗生存率TKI耐药后治疗策略专家讲座第37页耐药后治疗选择化疗再次尝试TKIEGFR-TKI

+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药品TKI耐药后治疗策略专家讲座第38页耐药后化疗+TKI和化疗对比试验入组患者N=78化疗+厄罗替尼N=34化疗N=44EGFR突变状态:70名(90%)患者突变TKI中位治疗时间15个月(范围4-51个月)8名患者突变状态未知TKI中位治疗时间11个月(范围5-16个月)两组基线特征均衡但联合治疗组有更多病人接收厄罗替尼作为初始TKI治疗

ASCOabstract#7524TKI耐药后治疗策略专家讲座第39页研究方法回顾一项公共数据库中EGFR

TKI取得耐药晚期NSCLC（按Jackman标注确认）纳入继续接收化疗患者比较厄罗替尼/化疗或单独化疗客观缓解率盲审影像回顾及Fisher准确检验及多变量logistic回归分析比较自TKI失败后（定义为化疗初始日期）PFS和OSLog-rank检验及多变量Cox分析TKI耐药后治疗策略专家讲座第40页研究结果缓解率OR95%CIPErlotinib+化疗组41%0.310.09-1.040.08单纯化疗组18%化疗组调整后缓解率OR95%CIP0.200.05-0.780.02化疗组缓解率调整后，厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组。

ASCOabstract#7524PFSHR95%CIPErlotinib+化疗组4.4个月0.840.52-1.30.50单纯化疗组4.2个月调整后PFS分析HR95%CIP0.790.48-1.290.34OS：调整前后分析均提醒OS无显著差异TKI耐药后治疗策略专家讲座第41页研究结论继续TKI同时化疗可能会成为有价值治疗策略尤其是对症状有进展患者能取得更高缓解率需要深入证实

ASCOabstract#7524TKI耐药后治疗策略专家讲座第42页IMPRESS：进展时化疗吉非替尼EGFR突变晚期NSCLC依据RECIST标准判断为PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类共同PI：SoriaJ;MokT主要终点：PFS欧洲/日本/亚洲研究N=约250年第一季度开始TKI耐药后治疗策略专家讲座第43页耐药后治疗选择化疗再次尝试TKIEGFR-TKI

+化疗第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶点药品TKI耐药后治疗策略专家讲座第44页TKI耐药后治疗策略专家讲座第45页TKI耐药后治疗策略专家讲座第46页BIBW2992(Afatinib)+cetuximabDiseasecontrolwasobservedinallpatientsenrollatcombinedther