狼疮治疗经验循证广州

EULAR系统性红斑狼疮专家共识一般治疗无脏器受累者：抗疟药和/或糖皮质激素治疗无反应或激素不能减量者：可考虑硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神经精神性狼疮加用免疫抑制剂抗磷脂综合征小剂量阿司匹林有利于预防血栓形成和流产；雌二醇类药物增加血栓的风险狼疮肾激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；6个月无效患者需考虑强化治疗妊娠与狼疮羟氯喹安全；泼尼松龙、硫唑嘌呤和小剂量阿司匹林无定论；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松AnnRheumDis2008;67:195现在是1页\一共有72页\编辑于星期日治疗：从经验到循证现在是2页\一共有72页\编辑于星期日狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011活动性狼疮肾病患者均要接受肾活检，分型和判断疾病活动度均应接受HCQ治疗均应接受ACEI或ARB的治疗Bp应控制在130/80一下，LDL>100mg/l应使用他汀类药物ACR2011现在是3页\一共有72页\编辑于星期日NumberofbiopsiesclassifiedaseitherclassIVorIIIbylocalvs.expertExpertClassIVExpertClassIIINotClassIIIorIVTotalLocalClassIV5021475LocalClassIII312116Total5333591FurnessPN.AmJSurgPathol2006August.现在是4页\一共有72页\编辑于星期日狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011

III/IV型诱导：MMF(2-3g/d)和CTX疗效相当，+MP在冲击3天随后激素0.5-1.0mg/kg/d数周，渐减至安全有效剂量维持NIH或EULAR方案，CTX疗效相当维持期：MMF(1-2g/d)或AZA(<2mg/kg/d)ACR2011现在是5页\一共有72页\编辑于星期日轻症狼疮的诱导缓解轻症肾病（II和部分III型LN）

III型：无新月体和纤维素样坏死、慢性指数<3、肾功能无损伤、蛋白尿<2g/d轻中度血小板减少（20-50×103/mm3)浆膜腔积液等AZA（或其它免疫抑制剂）联合中大量皮质激素ExpertRevClinPharmacol.

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现在是6页\一共有72页\编辑于星期日重症狼疮的诱导缓解增殖性肾病(III或IV型或III或IV型+V型）

新月体形成和纤维素样坏死>25%肾小球、慢性指数>4或慢性指数>3但活动指数>10、肾功能有损伤、蛋白尿>4g/d严重的血象改变（如血小板减少<20×103/mm3)精神神经狼疮等NIH方案：静脉CYC（0.5-1g/m2

/月）联合皮质激素

Euro-Lupus方案：静脉CYC500mg/2w联合联合

3天MP750mg/dExpertRevClinPharmacol.

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现在是7页\一共有72页\编辑于星期日强调序贯治疗：诱导缓解---巩固维持现在是8页\一共有72页\编辑于星期日SLE的治疗策略现在是9页\一共有72页\编辑于星期日狼疮的诱导缓解治疗目标治疗(T2T)：缓解或部分缓解现在是10页\一共有72页\编辑于星期日LN完全缓解和部分缓解及复发的定义：CR：蛋白尿<0.5g/24hr,GFR正常（20%，6个月；60-79%，2年）PR：蛋白尿减少<50%（治疗有反应）复发(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降AnnRheumDis2012;71:7

LN的诱导治疗目标为PR或CR，然后转为维持治疗，何时转？维持多久？现在是11页\一共有72页\编辑于星期日狼疮肾炎近期随机对照研究(RCTs)MMF

vs

CYCAZA

vs

CYCTacrolimus

vs

CYCMMF+Tacrolimus

vs

CYCMMF

vs

tacrolimusMMF+rituximab

vs

MMF+placeboExpertRevClinPharmacol.

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对经典LN的诱导缓解方案形成挑战现在是12页\一共有72页\编辑于星期日LN诱导缓解失败的相对危险性（MMF与CTX相比）Forestplot结果：MMF在诱导LN缓解方面较CTX更有效P=0.004MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75现在是13页\一共有72页\编辑于星期日ExpertRevClinPharmacol.

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现在是14页\一共有72页\编辑于星期日治疗流程(III/IV型或III/IV

+V)诱导缓解华人首选：MMF2g/d次选:Tac、NIH、Euro-lupusGoodresponse(complete/goodpartial)Suboptimalresponseornoresponse(refractory)MaintenancetherapyMMF1-2g/dAZA2g/d3rdchoice:CSA2-3mg/dForatleast36monthsConsiderre-BxRescuetherapySteroidpulsesMMF3g/dMMF2g/d+Tac4mg/dOralCYC2mg/kg/dIVpulseCYCRituximabEpratuzumabBelimumabMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009现在是15页\一共有72页\编辑于星期日狼疮肾炎的维持治疗：什么药物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010现在是16页\一共有72页\编辑于星期日CYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004N=59MainlyHispanics&Africans78%classIVdisease64%nephroticIVpulseCYCfor4-7pulses(0.5-1g/m2)

MMF0.5-3g/day

AZA(1-3mg/kg/day)QuarterlypulseCYCMiamistudy(2004)现在是17页\一共有72页\编辑于星期日CompositeoutcomeofdeathandESRDRenalflareMMF=AZA

均好于静脉CYCCYCvsMMFvsAZAContrerasetal.NEJM2004现在是18页\一共有72页\编辑于星期日NEnglJMed2004;350:971-80现在是19页\一共有72页\编辑于星期日NEnglJMed2004;350:971-80现在是20页\一共有72页\编辑于星期日现在是21页\一共有72页\编辑于星期日INDUCTIONTHERAPYWITHSHORT-TERMHIGHDOSEINTRAVENOUSCYCLOPHOSPHAMIDEFOLLOWEDBYMYCOPHENOLATEMOFETILINPATIENTSWITHPROLIFERATIVELUPUSNEPHRITIS

SignificantlylessrenalrelapsesoccurredintheCY/MMFgroupvstheAZA/MPgroup(HR:0.2,95%CI:0.1-0.7).AnnRheumDis2012;71(Suppl3):540现在是22页\一共有72页\编辑于星期日狼疮肾病的维持治疗（至少5年以上）MMF>IvCTXAZA>IvCTXMMF=AZA长期维持：MMF优于AZA羟基氯喹是基础用药现在是23页\一共有72页\编辑于星期日ExpertRevClinPharmacol.

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现在是24页\一共有72页\编辑于星期日狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011V型诱导：MMF(2-3g/d，6月)和激素0.5mg/kg/d，6月后渐减至安全有效剂量维持有效MMF或AZA维持无效者用CTX+MP治疗ACR2011现在是25页\一共有72页\编辑于星期日膜性肾病的治疗建议LMN(活检证实)

V+III/V+IV轻微：ACEI/ARB±pred中重度：ACEI/ARB+Pred+AZA严重/难治性：ACEI/ARB+Pred+MMF/CSA/Tac/CYC/MMF+Tac/

实验性治疗如：sirolimus,infliximab,rituximabTreatasproliferativeLNMokCC.NatureClinPractNephrol[review]2009

PureV现在是26页\一共有72页\编辑于星期日V型LN的诱导缓解MMFTacLEFAZAHCQACEI/ARB现在是27页\一共有72页\编辑于星期日治疗狼疮肾炎的其它注意事项:微血栓病变（TMA）：如TTB、HUS等现在是28页\一共有72页\编辑于星期日病例女性，27岁，孕20w；主诉“浮肿、苍白伴视力下降4个月，少尿1月余”BP170/100mmHg；Lab：血常规：WBC5.62×109/L,Hb77g/L,PLT65×109/L;尿常规：Pro++,BLD+++;B超：双侧胸水现在是29页\一共有72页\编辑于星期日产科诊断重度妊高症-先兆子痫产科治疗硫酸镁解痉、降压、利尿——疗效不佳孕中期引产进一步检查？？？现在是30页\一共有72页\编辑于星期日引产2周后（当地医院内科）浮肿加重，双眼充血水肿，视力下降，剧烈头痛，尿量进行性减少,夜间不能平卧。Lab：Hb75g/L,PLT95×109/L;Alb22g/L,Cr194.6umol/L→381.4umol/L（1周内）B超：双肾大小正常，肝弥漫病变，脾大CT：头颅（-），眼睑及泪腺软组织肿胀ANA+1:3200,dsDNA26%,C3↓,c-ANCA±现在是31页\一共有72页\编辑于星期日内科诊断系统性红斑狼疮狼疮肾炎急性肾功能不全

治疗规律血透激素冲击序贯足量激素（1月）CTX0.4g/周×5周现在是32页\一共有72页\编辑于星期日疗效尿200-300ml/d，BP180/110mmHg，反复发作心衰；眼底：视乳头水肿，后极可见出血、大量黄白色渗出；透前肌酐526.1umol/L，24小时尿蛋白4.72g；Hb77g/L,PLT129×109/L;Alb27g/L；现在是33页\一共有72页\编辑于星期日我院门诊Lab:ANA+H1:640,dsDNA191U/ml;补体（-）ENA:SSA+,SSB+LA(-),ACL(-),β2GP1(-);ANCA(-);anti-GBM(-);临床恶性高血压（眼底、反复发作心衰）ARFHb↓,PLT↓LN诊断明确，激素冲击+免疫抑制剂疗效不显著现在是34页\一共有72页\编辑于星期日肾活检：IF:Fullhouse现在是35页\一共有72页\编辑于星期日病理诊断：III(A)LN,血栓性微血管病（TMA）

现在是36页\一共有72页\编辑于星期日似曾相识恶性高血压现在是37页\一共有72页\编辑于星期日肾活检治疗激素+CTXHD卡托普利ARBCCB现在是38页\一共有72页\编辑于星期日随访出院情况尿量1500ml/d，Cr150umol/L，脱离透析24小时尿蛋白1.32gdsDNA(-),补体(-)1年后随访（仅用激素2片+雷公藤多甙3片/d+ARB1片/d）可从事家务劳动BP120/80mmHgCr150umol/L，24小时尿蛋白0.53gdsDNA(-),补体(-)现在是39页\一共有72页\编辑于星期日临床概念TTPHUSTMA病理概念小动脉血栓内膜水肿、内皮肿胀增宽血管壁纤维素样坏死

研究背景现在是40页\一共有72页\编辑于星期日肾功能：SCr高，易ARF血液系统：贫血、血小板减少血压：高血压明显治疗反应差结果-临床现在是41页\一共有72页\编辑于星期日富免疫沉积型：临床和病理上活动性都更强；预后反而较好寡免疫沉积型：临床和病理活动性不及富免疫型，但预后差LN伴TMA存在2种机制？富免疫沉积型TMA—免疫因素寡免疫沉积型TMA—直接的血管内皮损伤机制决定治疗反应：富免疫型TMA—免疫因素较多—对激素+免疫抑制剂反应较好寡免疫型TMA—免疫因素较少—对激素+免疫抑制剂反应较差现在是42页\一共有72页\编辑于星期日几点提示：LN伴TMA分亚型的必要性——预后不同；LN伴TMA的治疗不应该千篇一律；富免疫沉积型：激素+免疫抑制剂方案合适+ACEI寡免疫沉积型：？（激素+免疫抑制剂？ACEI/ARB？）抗凝治疗是基本治疗重视启动治疗后3个月以内的治疗反应；对怀疑LN伴TMA的患者行肾活检的必要性——制定治疗方案、预测治疗反应和预后。现在是43页\一共有72页\编辑于星期日治疗狼疮肾炎的其它注意事项:控制血压

(120/80mmHg)治疗高血脂:LDL<2.6早用ACEI/ARB现在是44页\一共有72页\编辑于星期日为什么在肾病领域强调ACEI/ARB的使用ACEI/ARB&CCB、beta-block减少尿蛋白延缓GFR压力依赖作用降低全身血压降低肾小球滤过压非压力依赖作用现在是45页\一共有72页\编辑于星期日血管紧张素II与终末器官损害之间的关系GFR蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化AdaptedfromWillenheimerRetal.EurHeartJ.1999;20:9971008;DahlöfB.JHumHypertens.1995;9(suppl5):S37S44;DaughertyAetal.JClinInvest.2000;105:16051612;FyhrquistFetal.JHumHypertens.1995;9

(suppl5):S19S24;BoozGW,BakerKM.HeartFailRev.1998;3:125130;BeersMH,BerkowR,eds.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories;1999:16821704;AndersonS.ExpNephrol.1996;4(suppl1):3440;FogoAB.AmJKidneyDis.2000;35:179188.AIIAT1

receptor动脉粥样硬化血管收缩血管增生内皮功能紊乱左心室肥厚纤维化重构细胞凋亡卒中死亡高血压心肌梗死心衰肾衰现在是46页\一共有72页\编辑于星期日RAS与心肾事件链的关系RAS激活危险因素：高血压、糖尿病、高血脂内皮功能紊乱微血管病变动脉粥样硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重构心力衰竭终末期大血管和心脏疾病死亡内皮功能紊乱微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾性蛋白尿终末期肾病现在是47页\一共有72页\编辑于星期日如何优化RAS阻断？ARB剂量加倍限盐和ARB利尿剂和ARB联合联合用药ACEI和ARB现在是48页\一共有72页\编辑于星期日不同情况下ACEI/ARB疗效的比较现在是49页\一共有72页\编辑于星期日ACEI/ARB在肾功能不全患者中的应用估算GFR下降水平0~15%15%~30%30%~50%>50%ACEI/ARB剂量调整不需不需减量停药建议监测GFR频率常规10～14天后复查，如仍在15%～30%值内，继续常规监测每5～7天复查直至恢复至30%以内

每5～7天复查直至恢复至15%以内评估GFR下降原因不需不需需要需要出现GFR下降后的处理及监测K/DOKI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002现在是50页\一共有72页\编辑于星期日治疗狼疮肾炎的其它注意事项:HCQ的使用现在是51页\一共有72页\编辑于星期日抗疟药对狼疮肾炎预后的研究（Barcelona

cohort）Lupus,2008;17:281-288现在是52页\一共有72页\编辑于星期日MMF联合HCQ对膜性狼疮肾炎的治疗疗程12月LN病理证实24小时尿蛋白<500mg2006,JohnHopkinsCohortMMF+HCQn=11MMFn=18完全缓解7(64%)4(22%)P值0.036现在是53页\一共有72页\编辑于星期日狼疮肾病治疗的首个指南：ACR2011孕妇：无活动，无需治疗；轻度活动，HCQ(0.2-0,4/d)；明显活动，激素+HCQ，必要时加用AZA复发者可以使用RTX，或钙调剂（CyA，FK506)ACR2011现在是54页\一共有72页\编辑于星期日商品名生产厂家规格价格（粒）1.0g/d/月骁悉上海罗氏0.25*40粒172040素能浙江海正药业0.25*40粒8960赛可平浙江中美华东0.25*40粒11.51380顺友浙江尖峰0.25*40粒91080扶异成都天银制