制剂技术医学宣教专家讲座

第一节固体分散体技术一、概述固体分散体（soliddispersion）系指药品以分子、胶体、微晶、无定形等状态高度分散在某一固体载体材料中所形成分散体系。将药品制成固体分散体所采取制剂技术称为固体分散体技术。制剂技术医学宣教专家讲座第1页固体分散技术特点：增加难溶性药品溶解度和溶出速率，以提升药品吸收和生物利用度；控制药品释放，使药品含有缓释或肠溶特征；利用载体包蔽作用，掩盖药品不良嗅味和刺激性；使液体药品固体化等。制剂技术医学宣教专家讲座第2页二、载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料制剂技术医学宣教专家讲座第3页（一）、水溶性载体材料聚乙二醇（PEG）：良好水溶性，较低熔点（50-63ºC），化学性质稳定。惯用有PEG4000、PEG6000、PEG1等。聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，但易吸潮。其它：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。制剂技术医学宣教专家讲座第4页（二）、难溶性载体材料

纤维素类：乙基纤维素（EC）广泛应用于缓释固体分散体。EC能溶于乙醇等各种有机溶剂，其载药量大、稳定性好、不易老化。

聚丙烯酸树脂类：Eudragit（包含胃溶性E、胃肠不溶性RL和RS等几个）。广泛用于制备缓释固体分散体材料。这类固体分散体中加入PEG或PVP等可调整释药速率。其它类：脂质材料、微溶表面活性剂等制剂技术医学宣教专家讲座第5页（三）、肠溶性载体材料纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定药品在肠道释放和吸收、生物利用度高固体分散体。聚丙烯酸树脂类：惯用Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上介质中溶解，后者在pH7以上介质中溶解，二者联合使用，可制成缓释速率较理想固体分散体。制剂技术医学宣教专家讲座第6页三、固体分散体类型简单低共熔混合物：药品和材料共熔后，骤冷固化。符合低共熔物百分比时，药品以微晶形式分散在载体材料中。固态溶液：药品在载体材料中以分子状态分散。按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型。共沉淀物：药品和载体形成共沉淀无定形物。制剂技术医学宣教专家讲座第7页固体分散体制备方法一、熔融法：将药品与载体材料混合均匀，加热至熔融，在猛烈搅拌下快速冷却成固体。二、溶剂法（共沉淀法）：将药品和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药品与载体材料同时析出，得到药品和载体材料混合而成共沉淀物。制剂技术医学宣教专家讲座第8页三、溶剂-熔融法：将药品先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融载体材料中混合均匀，按熔融法冷却。本法适合于液态药品（鱼肝油、维生素A、D、E等）。四、溶剂-冷冻干燥法：将药品和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂。五、研磨法：将药品与较大百分比载体材料混合，研磨后，降低药品粒度，或者使药品与载体材料以氢键结合，形成固体分散体。制剂技术医学宣教专家讲座第9页六、双螺旋挤压法：将药品与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制备温度可低于药品熔点和载体材料软化点，所以药品不易破坏，制得固体分散体稳定。制剂技术医学宣教专家讲座第10页五、固体分散体速释和缓释原理速释：药品高度分散在载体中，以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料能够阻止药品聚集，有利于药品快速释放。

载体材料提升药品可润湿性，保持药品高度分散性，对药品有抑晶作用，从而促进药品溶出。制剂技术医学宣教专家讲座第11页缓释：药品采取疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体。因为载体材料形成了网状骨架结构，药品溶出必须经过载体材料网状骨架扩散，到达缓释目标。制剂技术医学宣教专家讲座第12页

六、固体分散体物相判定

溶解度及溶出速率热分析法粉末X射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法制剂技术医学宣教专家讲座第13页定义发展组成及分类包合原理包合材料第二节包合物制备技术制剂技术医学宣教专家讲座第14页一、概述包合技术：系指一个分子被包合于另一个分子空穴结构内，形成包合物过程。包合物（inclusioncomplex）：是一个分子被包合在另一个分子空穴结构内，形成特殊络合物。制剂技术医学宣教专家讲座第15页（一）、包合物组成主分子为包合材料，含有较大空穴结构，足以将客分子(药品)容纳在内，形成份子囊。主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子囊制剂技术医学宣教专家讲座第16页管形包合物层状包合物笼形包合物（二）、包合物分类制剂技术医学宣教专家讲座第17页二、包合材料

环糊精（cyclodextrin，CD)：淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到环糊精葡萄糖转位酶作用后形成产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。

结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有α、β、γ三中CD，最惯用为β-CD。制剂技术医学宣教专家讲座第18页1.环糊精分子结构制剂技术医学宣教专家讲座第19页实例照片制剂技术医学宣教专家讲座第20页2.三种CD基本性质项目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖单体数678Mr97311351297分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm[α]25D（H2O）+150.5°+162.5°+177.4°溶解度（g/L,25℃）14518.5232结晶形状（从水中得到）针状棱柱状梭柱状制剂技术医学宣教专家讲座第21页三、包合过程物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。形成条件：取决于主分子和客分子立体结构和极性。制剂技术医学宣教专家讲座第22页图例两种CD包合前列腺素F2αβ-CYD包合吲哚美辛制剂技术医学宣教专家讲座第23页包合物特点

增加药品溶解度和溶出度液体药品粉末化与防挥发掩盖药品不良臭味和降低刺激性提升药品稳定性防氧化防光分解防热破坏制剂技术医学宣教专家讲座第24页四、包合物制备饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法制剂技术医学宣教专家讲座第25页包合物制备

（一）、饱和水溶液法：将CD配成饱和水溶液，加入药品，混合30min以上，使药品与CD形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。（二）、研磨法：取CD加入2-5倍量水混合，研匀，加入药品充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得。制剂技术医学宣教专家讲座第26页

三、冷冻干燥法:此法适合用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色药品。成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。四、喷雾干燥法：此法适合用于难溶于水、疏水性药品。以上方法并无特异性，各有优缺点。得到产品包封率、溶解度也不相同。详细工艺流程按试验结构判定。制剂技术医学宣教专家讲座第27页五、包合物验证方法（一）X射线衍射法（二）红外光谱法（三）核磁共振谱法（四）荧光光谱法（五）圆二色谱法（六）热分析法（七）薄层色谱法（八）紫外分光光度法制剂技术医学宣教专家讲座第28页第四节微囊与微球制备技术

微囊（microcapsules）即微型包囊，指利用天然或者合成高分子材料作为囊膜，将固态或者液体药品包裹而成药壳型微囊。

一、概述制剂技术医学宣教专家讲座第29页药品微囊化目标：1、掩盖药品不良味道；2、提升药品稳定性；3、降低对胃刺激；4、降低复方药品配伍改变；5、使液态药品固体化；6、可制备缓释或者控释制剂；7、可使药品浓集于靶区；8、用于生物活性药品包囊。制剂技术医学宣教专家讲座第30页二、载体材料分三类：1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐。

壳聚糖：有甲壳素脱乙酰化后制得一个天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，含有优良生物降解性和成膜性，在体内能够溶胀成水凝胶。制剂技术医学宣教专家讲座第31页载体材料2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐(CMC-Na)、纤维醋法酯(CAP)、乙基纤维素(EC)等。3、合成高分子囊材：聚乳酸(PLA)、聚氨基酸等。制剂技术医学宣教专家讲座第32页三、微囊制备（一）、物理化学法：又称相分离法，是在药品与材料混合物中，加入另一个物质，用以降低材料溶解度，使材料从溶液中凝聚出来而沉积在药品表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化过程。

制剂技术医学宣教专家讲座第33页1.微囊化步骤：药品分散、载体材料加入、材料沉积和材料固化四步。制剂技术医学宣教专家讲座第34页2.微囊化方法单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法制剂技术医学宣教专家讲座第35页原理：将药品分散在明胶溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜水分子与凝聚剂结合，明胶溶解度降低，分子间形成氢键，最终从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。经交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆球形微囊。（1）单凝聚法：在高分子材料中加入凝聚剂以降低高分子材料溶解度而凝聚成囊。制剂技术医学宣教专家讲座第36页

固体或液体药品3%-5%明胶溶液

混悬液（乳状液）

50ºC，加10%醋酸溶液调整

pH3.5-3.8，加60%硫酸钠

凝聚囊

加稀释液

沉降囊

15ºC以下，37%甲醛溶液

（20%NaOH调整pH8-9）

固化囊

水洗至无甲醛

微囊

单凝聚法制备微囊工艺流程制剂技术医学宣教专家讲座第37页流程说明（成囊条件）能够用三相图来寻找成囊系统产生凝聚组成范围。普通，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，越易凝胶。药品应该难溶于水，但不能过分疏水，不然只能形成不含药品空囊。因为明胶中有氨离子，在pH为3.2-3.8之间，可吸附较多水分子降低凝聚囊-水间界面张力，凝聚囊流动性好，易于分散呈小球形。制剂技术医学宣教专家讲座第38页因为成囊可逆，必须加入固化剂固化。惯用固化剂为甲醛，经过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子相互交联而固化，其最正确pH范围是8-9。

制剂技术医学宣教专家讲座第39页2、复凝聚法(complexcoacervation)利用两种聚合物在不一样pH时电荷改变(生成相反电荷)引发相分离-凝聚，称作复凝聚法。复凝聚法是经典微囊化法，它操作简便，轻易掌握，适合于难溶性药品微囊化。制剂技术医学宣教专家讲座第40页复凝聚法基本过程：如用阿拉伯胶(带负电荷)和明胶(pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷)作囊材，药品先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药品(芯材)为分散相，在40-60℃温度下与等量明胶溶液混合(此时明胶带负电荷或基本上带负电荷)，然后用稀酸调整pH4.5以下使明胶全部带正电荷与带负电荷阿拉伯胶凝聚，使药品被包裹。制剂技术医学宣教专家讲座第41页与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物胶还有：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合成纤维素有：CMC、CAP等。可作复合材料还有：海藻酸盐与聚赖氨酸(或壳聚糖)、白蛋白与海藻酸(或阿拉伯胶)。制剂技术医学宣教专家讲座第42页复凝聚法工艺流程制剂技术医学宣教专家讲座第43页微囊化方法（二）、物理机械法：在气相中进行微囊化喷雾干燥法喷雾凝结法空气悬浮法多孔离心法超临界流体法制剂技术医学宣教专家讲座第44页微囊化方法（三）、化学法：在溶液中单体或者高分子经过聚合反应或缩合反应，产生囊膜制成微囊。界面缩聚法辐射交联法制剂技术医学宣教专家讲座第45页四、微球制备微球(microspheres)系药品与高分子材料制成球形或类球形骨架实体。药品溶解或分散于实体中，其大小因使用目标而异，通常微球粒径范围为1-250m。制剂技术医学宣教专家讲座第46页

惯用材料天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等合成与半合成材料有聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。磁性微球制剂技术医学宣教专家讲座第47页磁性微球首先用共沉淀法制备磁流体。磁流体与材料制备磁性微球。最终吸附药品制备含药磁性微球。磁性微球可降低用药剂量，增强药品对靶组织特异性，提升疗效，降低不良反应。制剂技术医学宣教专家讲座第48页五、影响微囊、微球粒径原因1、药品粒径通常如要求微囊粒微约为10μm时，囊心物粒径应达1-2μm；要求微囊粒微约为50μm时，囊心物粒径应达在6μm以下。2、载体材料用量普通药品粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊膜厚度相同微囊，所需材料愈多。制剂技术医学宣教专家讲座第49页3、制备方法制剂技术医学宣教专家讲座第50页4、制备温度普通温度愈低，粒径愈大。5、制备时搅拌速度在一定程度下高速搅拌，微囊粒径小；低速搅拌，微囊粒径大。但无限制地提升搅拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒径变大。6、附加剂浓度制剂技术医学宣教专家讲座第51页六、微囊中药品释放1.释药机制：扩散囊膜或骨架溶解囊膜或骨架消化与降解制剂技术医学宣教专家讲座第52页2.影响药品释放速度原因：微囊粒径囊膜或骨架厚度载体材料物理化学性质药品性质工艺条件与剂型介质pH介质离子强度制剂技术医学宣教专家讲座第53页七、微囊、微球质量评价1、形态、粒径及其分布可采取光学显微镜、扫描或电子显微镜观赏形态，微囊形态应为圆整球形或椭圆形封闭囊状物，微球应为圆整球形或椭圆形实体。用带目镜测微仪光学显微镜测定粒径时，最少观察500个微囊或微球，并将粒径范围划分为若干单元(如5-10、10-15、15-20m等)。制剂技术医学宣教专家讲座第54页粒径分布可用跨距(span)表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均匀。制剂技术医学宣教专家讲座第55页2.药品载药量和包封率（1）药品含量测定普通采取溶剂提取法。溶剂选择标准：应使药品最大程度溶出而最少溶出囊材，溶剂本身也不应干扰测定。制剂技术医学宣教专家讲座第56页（2）药品载药量和包封率载药量=(微囊（球）内药量/微囊（球）总重量)100%包封率=[微囊（球）内药量/(微囊（球）内药量+介质中药量)100%包封产率=[微囊（球）内药量/投药量)100%载药量和包封产率高低取决于采取工艺，如喷雾干燥法和空气悬浮法可制得包封产率95%微囊，而用相分离法制得微囊包封产率常为20-80%。制剂技术医学宣教专家讲座第57页4、微囊中药品释放速度可采取桨法、试样置薄膜透析管内转篮法和流池法等测定。5、有机溶剂残留量参考ICH要求制剂技术医学宣教专家讲座第58页

第六节脂质体制备技术脂质体（Liposomes）：是一个类似生物膜结构双分子层微小囊泡。分类：单室、多室脂质体脂质体组成和结构：脂质体系由磷脂为膜材及附加剂（如胆固醇）组成。磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲油基团。制剂技术医学宣教专家讲座第59页水溶性药品脂质体靶向给药系统亲水基团亲油基团类脂质双分子层脂溶性药品制剂技术医学宣教专家讲座第60页脂质体惯用膜材

磷脂类：卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、合成磷脂如磷脂酰乙醇胺（PE）、合成二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱（Syntheticdipalmitoyl-DLα-phosphatidylcholine简称DPPC）、合成磷脂酰丝氨酸（PhosphatidylSerine,PS）、磷脂酰肌醇（Phosphatidylinostiols简称PI）等胆固醇类：胆固醇、胆固醇乙酰脂、β-谷甾醇、牛胆酸钠等制剂技术医学宣教专家讲座第61页结构简图制剂技术医学宣教专家讲座第62页

磷脂结构式

制剂技术医学宣教专家讲座第63页胆固醇（cholesterol,CH）结构图

制剂技术医学宣教专家讲座第64页

卵磷脂与胆固醇在脂质体中排列形式

制剂技术医学宣教专家讲座第65页单室脂质体结构图

制剂技术医学宣教专家讲座第66页多室脂质体结构图

制剂技术医学宣教专家讲座第67页脂质体性质1.相变温度当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列，这种改变会引发脂膜物理性质一系列改变，可由“胶晶”态变为“液晶”态，膜横切面增加，双分子层厚度减小，膜流动性增加，这种转变时温度称为相变温度（phasetransitiontemperature）。

制剂技术医学宣教专家讲座第68页2.脂质体荷电性含酸性脂质，如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等脂质体荷负电，含碱基（胺基）脂质，比如十八胺等脂质体荷正电，不含离子脂质体显电中性。脂质体表面电性对其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用影响较大。制剂技术医学宣教专家讲座第69页

脂质体作用特点1.脂质体靶向性

（1）被动（天然）靶向性：（2）物理和化学靶向性：（3）主动靶向性：2.脂质体长期有效作用（缓释性）3.脂质体降低药品毒性4.脂质体能保护被包封药品，提升药品稳定性5.脂质体细胞亲和性与组织相容性制剂技术医学宣教专家讲座第70页脂质体作为药品载体应用

1.抗肿瘤药品载体2.抗寄生虫药品载体3.抗菌药品载体4.激素类药品载体5.酶载体6.作为解毒剂载体7.作为免疫激活剂、抗肿瘤转移8.抗结核药品载体9.脂质体在遗传工程中应用10.脂质体作为基因治疗药品载体制剂技术医学宣教专家讲座第71页脂质体制备方法

（一）薄膜分散法（Thin-filmdispersionmethod）又称干膜（分散）法，系将磷脂等膜材溶于适量氯仿或其它有机溶剂中，脂溶性药品可加在有机溶剂中，然后在减压旋转下除去溶剂，使脂质在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性药品缓冲溶液，进行振摇，则可形成大多层（Largemultilamellar）脂质体，其粒径范围约1-5μm。

制剂技术医学宣教专家讲座第72页（二）逆相蒸发法Reverse-phaseevaporationmethod（R