设备清洗清洁验证专家讲座

FDA（CGMP）设备清洁和维护：间隔一定时间应该对设备和用具清洗、维护和消毒，预防可能故障和污染。改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度。设备清洗清洁验证专家讲座第1页欧盟GMP：336生产设备设计必须轻易进行彻底清洁，必须按照详细书面操作规程进行清洁，并储存在清洁干燥条件下。337洗涤和清洁设备必须正确选择，确保在使用时不会带来污染。设备清洗清洁验证专家讲座第2页良好清洗结果主要性降低交叉污染风险。使得产品受污染报废可能性最小。患者负面效应可能性最小。降低产品投诉发生率。降低药监部门或其它机构检验不合格风险。延长设备使用寿命。设备清洗清洁验证专家讲座第3页设备清洗定义：从设备表面去除可见及不可见物质过程。生产设备表面（接触物料）内表面外表面设备清洗清洁验证专家讲座第4页清洗过程去除物质活性成份活性物质衍生物辅料（赋型剂）清洁剂（来自清洁过程）微生物（来自物料污染、清洁污染）设备清洗清洁验证专家讲座第5页清洗过程去除物质延长设备使用消毒剂润滑剂（可能接触物料必须为食品级）环境污染物质设备运行过程中释放出异物冲洗水中残留异物设备清洗清洁验证专家讲座第6页设备清洗4个步骤：清洗消毒干燥贮存设备清洗清洁验证专家讲座第7页设备清洗需要说明（1）产品配方与生产工艺必须经过评定，确定需清洁残留物。生产过程中全部设备都需被评定并标示出每个设备需清洗残留物。当各种产品生产使用同一设备时，应确定最难去除组分。说明设备组成材质，尤其是与产品接触部分。说明设备结构，列出取样点及取样方法，可用图示表示。设备清洗清洁验证专家讲座第8页设备清洗需要说明（2）说明清洁工艺参数，比如清洁时间、温度、压力和清洗剂、消毒剂浓度。设备清洁时拆卸或重新装配程序。设备清洗清洁验证专家讲座第9页设备清洗需要说明（2）说明清洁方式，比如在线清洗（CIP），外用设备清洗（COP），使用溶剂或洗涤剂，清洁过程等。清洁程序应说明清洁使用期，可经过清洁验证中微生物检测来确定。生产完成到清洗开始之间可等候时间应确定，可在清洁验证过程中确定，并应在三批清洁验证中重复进行。设备清洗清洁验证专家讲座第10页清洁验证：清洁验证Cleaningvalidation可证实用于直接与产品接触设备表面清洁程序含有再现性与有效性书面证据。设备清洗清洁验证专家讲座第11页清洁验证基本要求：评定工艺过程确定应去除残留类型。选择适当清洁剂检验生产设备组成确定清洁方法，取样方法和取样点设备清洗清洁验证专家讲座第12页清洁验证基本要求：检测方法必须适适当用并经验证必须建立书面接收标准建立书面证据表明设备已被清洁并符合接收标准。验证或检验中不符合必须进行调查并经过纠偏（CAPA）程序提出汇报。设备清洗清洁验证专家讲座第13页FDA清洗验证检验标准：检验其科学数据能否证实系统稳定一致地到达预期目标，系统结果稳定地符合预期制订标准。设备清洗清洁验证专家讲座第14页FDA清洗验证要求通则：建立书面标准操作程序（SOP）必须建立书面清洁方法验证通则。清洗方法验证通则要要求执行验证责任人、同意验证工作责任人、验证标准（合格标准）、再验证时间制订专一特定书面验证计划统计严正结果最终验证汇报设备清洗清洁验证专家讲座第15页开始清洁验证：最难清洁物质和参考物质最难清洁部位和取样点目检不得有可见残留物残留物程度确实定微生物程度标准取样和测试方法验证方案设备清洗清洁验证专家讲座第16页设备清洁类型：手工清洗：由操作人员用擦洗或用高压软管进行清洗。自动清洗：由自动控制进行洗刷直至干燥清洗（用来模仿生产进行清洗）。半自动清洗：结合以上二者清洗过程。设备清洗清洁验证专家讲座第17页清洁验证策略：质量、制造部门和技术部门必须科学地审定。确定在验证过程中需要文件支持。决定条件：产品分组设备分组程度计算选择分析方法取样位置选择设备清洗清洁验证专家讲座第18页最难清洁物质和参考物质：活性成份、复方制剂（各种活性成份）残留“参考物”：各种活性成份中最难清洁（溶解）物质。辅料（赋型剂）设备清洗清洁验证专家讲座第19页最难清洁部位和取样点：设备内部死角。清洁剂不易接触部位。压力、流速快速改变处。管径改变处。各类工艺管路连接处。设备清洗清洁验证专家讲座第20页清洁验证取样点确实定：取样点确实定依据：设备最难清洗部位。关键部位。最有代表性部位。结构材料不一样部位。取样点方便性和重现性。设备总尺寸。绘制取样点位置示意图设备清洗清洁验证专家讲座第21页设备清洁验证三个层面：目检（肉眼检测）化学检验微生物检验设备清洗清洁验证专家讲座第22页1、肉眼检测程度：目检不得有可见残留物是直观、定性、简单评定清洁方式经验数据：目见能发觉最低残留物程度是1ug/cm²设备清洗清洁验证专家讲座第23页2、化学检验-残留物程度确实定残留物浓度程度：10*10-6（百万分之十）生物活性度：正常治疗量1/1000残留溶剂程度标准设备清洗清洁验证专家讲座第24页（1）残留物浓度程度10*10-6（百万分之十）/10ppm含义：上批产品残留在设备里析物质全部溶解到下批产品中浓度程度小于10*10-6检测：最终冲洗水中残留物浓度程度小于10*10-6设备清洗清洁验证专家讲座第25页（2）生物活性度：正常治疗量1/1000含义：最低日治疗剂量（MTDD）1/1000检测：MTDD＝每次给药数*活性成份*每日最少给药次数设备清洗清洁验证专家讲座第26页（2）生物活性度：允许残留物总量（ug/cm2）=

MTDD*最小生产批量*1000单个制剂质量*每日最多使用制剂数*设备内表面积设备清洗清洁验证专家讲座第27页（3）残留溶剂程度标准：可用于清洗化学溶剂（三级溶剂）在下批生产中允许溶剂残留小于初始溶剂浓度0.5%设备清洗清洁验证专家讲座第28页3、微生物检测：清洁设备微生物程度标准应该等同于所生产产品微生物程度。清洗周期验证。设备清洗清洁验证专家讲座第29页清洁验证取样方法：擦拭取样（表面直接取样法）棉签取样最终冲洗水取样漂洗液样品设备清洗清洁验证专家讲座第30页棉签取样优势：属于物理取样适合用于各种表面取样价格经济能够在任何表面取样允许取样各种药品残渣能够在干燥或潮湿表面取样溶剂能够很好帮助残渣分散在稀释液内设备清洗清洁验证专家讲座第31页棉签取样劣势：依赖取样技术棉签和棉签各类对回收率和特异性试验有影响能够有预先浸润棉签不允许有较硬棉签划伤取样表面必须要确定回收率取样区域不准棉纤维会脱落设备清洗清洁验证专家讲座第32页接触平板预罐装平板尺寸：15*65mm单位面积25cm2用途：表面取样无菌包装设备清洗清洁验证专家讲座第33页冲洗水取样优势适应在线检测出结果快速取样简单适合用于大面积和难以抵达位置取样仅表面取样各种药品残渣能够溶出能够加大冲洗水量，增加药品溶出。设备清洗清洁验证专家讲座第34页冲洗水取样劣势不能直接在表面取样残渣溶解性取决于冲洗水性能。检验量大冲洗水用量可能较大冲洗水样可能要求浓缩或预先浸出不能够确保相同性质物质溶出设备清洗清洁验证专家讲座第35页微生物程度标准（1）可接收标准：微生物程度决定于产品生产环境，对应产品微生物程度，以及致病菌检验要求。棉签取样：口服制剂：≦100cfu/25cm2设备清洗清洁验证专家讲座第36页微生物程度标准（2）在清洁结束后，干燥前，取最终清洗水。最终清洗水程度：≦100cfu/ml设备清洗清洁验证专家讲座第37页清洁验证取样：化学取样棉签取样冲洗水取样最终清洗水取样微生物取样棉签取样最终清洗水取样设备清洗清洁验证专家讲座第38页清洁验证检验方法：检验方法对于分析物是特定检验方法必须经过验证以证实：适当取样方法有效检验方法设备清洗清洁验证专家讲座第39页清洁验证检验方法：薄膜过滤滤膜孔径为0.45um设备清洗清洁验证专家讲座第40页清洗剂选择依据将要去除残留物选择清洗剂与材料相容安全、无危害经济实惠对环境无污染无毒对去除微生物有效本身非常轻易去除低发泡配方应该是可控设备清洗清洁验证专家讲座第41页清洗剂使用假如有任何可能，不提议使用清洗剂需要对清洗剂残留进行验证，清洗剂使用引入了许多复杂潜在风险必须有清洗剂完全信息在很多情况下，清洗剂测定和分析验证需要非常专业知识和人力物力设备清洗清洁验证专家讲座第42页何时要做清洁验证首次使用验证日常工作中检验清洁程序变更后检验操作者工作质量产品、工艺或设备改变后设备维修后周期性验证设备清洗清洁验证专家讲座第43页设计一个全方面合理清洁验证设备/器具清洁验证清洁周期验证存放周期验证连续生产清洁验证设备清洗清洁验证专家讲座第44页清洁验证新伎俩：TOC检测TOC（总有机碳）：尤其适合用于清洁剂残留及冲洗水样残留测定样品中有机碳：活性成份辅料清洁剂设备清洗清洁验证专家讲座第45页引入TOC法好处：能够作为清洗洁净综合指标高灵敏度（1ppm）使用简便测试快速测试成本低设备清洗清洁验证专家讲座第46页TOC不足：进行测定成份必须含有碳进行测定成份必须为水溶不是专门针对碳含量测定设备清洗清洁验证专家讲座第47页试验室玻璃仪器清洁验证：在清洗验证中出现未知峰可能是因为试验室未清洗洁净玻璃仪器引入在进行玻璃仪器清洗验证时要引入最少2种活性成份在进行玻璃仪器清洗验证时应该使用最不轻易溶解（最难清洗活性成份）设备清洗清洁验证专家讲座第48页试验室玻璃仪器清洁验证：在进行玻璃仪器清洗验证时应该使用试验室最惯用