纳米药物载体专家讲座

纳米技术生物技术纳米生物技术纳米生物材料纳米生物药品……纳米药物载体专家讲座第1页Theapplicationofinnovativenanotechnologiestomedicine–nanomedicine–hasthepotentialtosignificantlybenefitclinicalpractice,offeringsolutionstomanyofthecurrentlimitationsindiagnosis,treatmentandmanagementofhumandisease.Thediversebranchesofnanomedicineincludetissueregeneration,drugdeliveryandimaging.

Nanoscaledrugdeliverysystemsusingliposomesandnanoparticlesareemergingtechnologiesfortherationaldeliveryofchemotherapeuticdrugsinthetreatmentofcancer.Theiruseoffersimprovedpharmacokineticproperties,controlledandsustainedreleaseofdrugsand,moreimportantly,lowersystemictoxicity.TrendsinPharmacologicalSciencesVol.30No.11pp.592-599()纳米药物载体专家讲座第2页 选择适当药品载体、药品剂型以及给药方式对于药品治疗效果是至关主要。纳米药物载体专家讲座第3页给药路径（用药路径）口服给药注射给药静脉注射(静注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)舌下给药直肠给药经皮给药滴眼喷雾吸入鼻腔喷雾、口腔喷雾(吸入剂)纳米药物载体专家讲座第4页剂型溶液型：水剂、溶液剂、注射剂溶胶型：胶浆剂、涂膜剂乳浊型：乳剂混悬型：混悬剂、合剂、洗剂气体分散型：气雾剂固体分散型：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂微粒分散型：微囊剂、纳米囊剂

按分散系统分纳米药物载体专家讲座第5页药品传递系统

（Drugdeliverysystem,DDS)缓释、控释制剂靶向制剂（包含靶向修饰）脉冲给药系统择时给药系统自调式释药系统经皮给药系统生物技术制剂粘膜给药系统DDS研究目标：以适宜剂型和给药方式，用最小计量到达最好治疗效果。纳米药物载体专家讲座第6页药品剂型与DDS剂型是药品传递体，是临床使用最终形式。药品剂型选择与给药路径亲密相关，应依据药品性质、不一样治疗目标选择合理剂型与给药方式。药品剂型必须与给药路径相适应。纳米药物载体专家讲座第7页药品剂型主要性不一样剂型改变药品作用性质不一样剂型改变药品作用速度不一样剂型改变药品毒副作用有些剂型可产生靶向作用有些剂型影响疗效纳米药物载体专家讲座第8页TrendsinPharmacologicalSciencesVol.30No.11pp.592-599()纳米药物载体专家讲座第9页纳米医药应用前景：能够处理口服易水解药品给药路径，使原本只能注射药品能够直接口服而不破坏疗效，大大简化给药路径。能够延长药品体内半衰期，处理因药品半衰期短而需天天重复给药屡次麻烦，并可处理需长久乃至终生用药治疗高血压、冠心病等疾病用药问题。定向给药不但能够降低药品不良反应，而且可将一些药品输送到机体天然生物屏障部位，到达治疗以往只能经过手术治疗疾病目标。纳米药物载体专家讲座第10页4.1纳米药品载体基本类型及特征4.1.1纳米粒类型纳米脂质体固体脂质纳米粒纳米囊和纳米球聚合物胶囊纳米药品纳米药物载体专家讲座第11页A.纳米脂质体脂质体是由磷脂（或与附加剂）为骨架膜材制成，含有双分子层结构封闭囊状体。药品制成脂质体制剂，含有靶向性、长期有效作用（缓释性）、降低药品毒性、保护被包封药品，提升药品稳定性，含有很好细胞亲和性与组织相容性。脂质体作为制剂新技术，发展已经有半个多世纪历史，但当前仍是药品新剂型研究主要方向.Liposomesareclosedsphericalvesiclesconsistingofalipidbilayerthatencapsulatesanaqueousphaseinwhichdrugscanbestored.Theliposomediametervariesfrom400nmto2.5μm.纳米药物载体专家讲座第12页纳米药物载体专家讲座第13页A.纳米脂质体在普通脂质体类脂质双分子层中加入适当表面活性剂，则可形成纳米脂质体。粒径控制在100nm左右，并用亲水性材料如PEG进行表面修饰纳米脂质体在静脉注射后，兼具长循环和隐形或立体稳定特点。对降低肝脏巨噬细胞对药品吞噬、提升药品靶向性、妨碍血液蛋白质成份与磷脂等结合、延长体内循环时间等含有主要作用。纳米脂质体也可作为改进生物大分子药品口服吸收及其它给药路径吸收载体，如透皮纳米柔性脂质体和胰岛素纳米脂质体等。纳米药物载体专家讲座第14页Thehydrophobicregiontrapsdrugsinthecentralcorewhentheliposomesareprepared.TheoutersurfacecanbefunctionalizedwithligandsforactivetargetingorPEGylated.Liposomescanvaryinthenumberoflipidbilayerstheypossessandcanbeclassifiedintothreecategories:(i)multilamellarvesicles,(ii)largeunilamellarvesiclesand(iii)smallunilamellarvesicles.Diagramofabilaminarliposome纳米药物载体专家讲座第15页B.固体脂质纳米粒

（Solidlipidnanoparticles,SLN）SLN是由各种高熔点脂质材料（如饱和脂肪酸、脂肪醇、硬脂酸、混合脂质等）形成固体颗粒，其粒径为50～1000nm，是一个正在发展新型纳米给药系统。SLN在室温下为固体，理化性质稳定，兼有聚合物纳米球物理稳定性高、药品泄漏少、缓释性好特点，又兼有脂质体毒性低、制备工艺简便，易于大规模生产等优点.主要适合于难溶性药品包裹，用作静脉注射或局部给药。能够作为靶向定位和控释作用载体.纳米药物载体专家讲座第16页SLN制备方法：（1）高压乳匀法将脂质材料加热熔化，加入药品，熔融液分散于含有表面活性剂水相中，然后经过高压乳匀机循环乳化即得。或将脂质材料和药品溶于适当有机溶剂中，除去有机溶剂，加入含表面活性剂水溶液制成初乳，然后再经过高压乳匀机循环乳化制成。热乳匀法和冷乳匀法当前最有效、可靠生产方法纳米药物载体专家讲座第17页SLN制备方法：（2）乳化－蒸发法将药品或药品与脂质材料混合物溶于适当与水不相混溶有机溶剂中，加入到含有乳化剂水相中进行乳化，然后蒸去有机溶剂，类脂在水性介质中沉淀而得到。特点：设备简单、操作简便、适合工业化生产、有较高可重复性、产品粒度均匀等有有机溶剂残留纳米药物载体专家讲座第18页SLN制备方法：（3）微乳法先将脂质载体加热熔化，加入药品、乳化剂、辅助乳化剂和温水制成外观透明、热力学稳定O/W型微乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于冷水（2～3℃）中，即可形成SLN分散体系。影响原因：微乳粒径、稀释时微乳聚集、冷却温差缺点：分散液固体含量较低，且需使用大量乳化剂和辅助乳化剂.纳米药物载体专家讲座第19页SLN制备方法：（4）熔融－超声法将药品和脂质等在脂质熔点温度以上形成熔融体，作为油相，以含乳化剂等物质水溶液作为水相，水相与油相在机械搅拌下混合形成初乳，用带有探头超声仪进行超声分散即可。优点：操作性强，质量影响原因（超声时间和频率）相对较少，易于工业化生产.纳米药物载体专家讲座第20页SLN制备方法：（5）溶剂扩散法将脂质在一定温度下溶于有机溶剂，然后倒入酸性（调整zeta电位）水相中，得到凝集SLN，离心分离即可。纳米药物载体专家讲座第21页SLN制备方法：（6）微通道法相对于传统反应器，微通道比表面积大，流体间传质速率显著提升，流场分布较均匀，操作条件温和且轻易控制，是一个制备粒径小、分布均匀微乳或纳米粒有效方法。纳米药物载体专家讲座第22页C.纳米囊和纳米球药品被包裹在载体膜内，称纳米囊（nanocapsule）；药品分散在载体基质中，称纳米球（nanosphere）。纳米囊和纳米球主要由聚乳酸、聚丙交酯－己交酯、壳聚糖、明胶等高分子材料制备而成。依据材料性能，适合于不一样给药路径，如静脉注射靶向作用、肌肉或皮下注射缓控释作用。口服给药纳米囊和纳米球也可用非降解性材料制备，如乙基纤维素、丙烯酸树脂等。纳米药物载体专家讲座第23页Relevantfindings,inatimelinecourse,regardingtheapplicationofchitosannanostructuresinthemanagementofoculardiseases.纳米药物载体专家讲座第24页D.聚合物胶囊一类新型纳米载体合成水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物，使之同时含有亲水性基团和疏水性基团，在水中溶解后自发形成高分子胶束，从而完成对药品增溶和包裹。因为其含有亲水性外壳及疏水性内核，适合于携带不一样性质药品，亲水性外壳还具备“隐形”特点。当前研究较多是聚乳酸和聚乙二醇嵌段共聚物，而壳聚糖及其衍生物因其优良生物降解特征正在受到亲密关注。纳米药物载体专家讲座第25页高分子纳米抗肿瘤药品延长了药品在肿瘤内停留时间，减慢了肿瘤生长，而且纳米药品载体能够在肿瘤血管内给药，降低了给药剂量和对其它器官毒副作用。纳米药品载体还可增强药品对肿瘤靶向性。纳米高分子药品载体还能够经过对疫苗包裹，提升疫苗吸收和延长疫苗作用时间。纳米高分子药品载体可用于基因输送，进行细胞转染等。纳米药物载体专家讲座第26页口服胰岛素纳米囊可保护胰岛素不被酶破坏，提升胰岛素降糖作用；皮下注射胰岛素纳米囊，降糖作用可连续7天，3天1次给药降糖作用可靠近1天3次给药常规胰岛素治疗效果，并减小血药浓度波动。作为控释剂聚乳酸药效时间，试验最长已经到达200天，普通也能够到1~2个月。纳米药物载体专家讲座第27页将阿霉素装载到聚乳酸-聚乙醇酸共聚物纳米粒子中，有利于药品迟缓释放，从而抑制肿瘤细胞生长。表面修饰提升靶向性：吐温-80修饰聚氰基丙烯酸丁基酯纳米粒子，小鼠静脉注射后，发觉脑中阿霉素含量比未修饰纳米粒子高60倍以上。将寡核苷酸装载到聚乳酸纳米粒子中治疗前列腺癌从分枝杆菌中提取蛋白多糖装载于甲壳素纳米粒子治疗肺结核与肺癌。纳米药物载体专家讲座第28页用于恶性肿瘤治疗高分子纳米、微米药品载体中超出60%药品采取可降解性高分子生物材料载体：聚丙交酯（PLA）聚己交酯（PGA）聚己内酯（PCL）PMMA聚苯乙烯（PS）纤维素纤维素-聚乙烯纳米药物载体专家讲座第29页E.纳米药品在表面活性剂和水等附加剂存在下，直接将药品粉碎加工成纳米混悬剂，通常适合于包含口服、注射等路径给药，以提升吸收或靶向性。经过对附加剂选择，能够得到表面性质不一样微粒。尤其适合于大剂量难溶性药品口服吸收和注射给药。纳米药物载体专家讲座第30页SomespecificbiomedicalapplicationsofCNTsbeingexploredbyvariousgroupsasnoveldeliverysystems.纳米药物载体专家讲座第31页4.1.2几个常见纳米药品载体（1）纳米磁性颗粒（2）高分子纳米药品载体（3）纳米脂质体（4）纳米智能药品载体纳米药物载体专家讲座第32页（1）纳米磁性颗粒磁性纳米颗粒，尤其是顺磁性或超顺磁性纳米铁氧体颗粒在外加磁场作用下，温度上升到40~45℃，可到达杀死肿瘤细胞目标。磁性阿霉素白蛋白纳米粒含有高效磁靶向性，在大鼠移植肝肿瘤中聚集显著增加。葡聚糖包裹氧化铁纳米颗粒作为基因载体，表现出与DNA结协力和抵抗DNA核酸酶消化。用于肿瘤诊疗和治疗纳米药物载体专家讲座第33页MultilayernanoparticleswithamagnetitecoreandapolycationinnershellaspH-responsivecarriersfordrugdeliveryNanoscale,,

2,434-441纳米药物载体专家讲座第34页Nanocarrierswithmultilayercore–shellarchitecturewerepreparedbycoatingasuperparamagneticFe3O4corewithatriblockcopolymer.Thefirstblockofthecopolymerformedthebiocompatibleoutermostshellofthenanocarrier.Thesecondblockthatcontainsaminogroupsandhydrophobicmoietyformedtheinnershell.ThethirdblockboundtightlyontotheFe3O4core.Chlorambucil(苯丁酸氮芥，ananticanceragent)andindomethacin(ananti-inflammationagent),eachcontainingacarboxylgroupandahydrophobicmoiety,wereloadedintotheamino-group-containinginnershellbyacombinationofionicandhydrophobicinteractions.ThereleaserateoftheloadeddrugswasslowatpH7.4,mimickingthebloodenvironment,whereasthereleaserateincreasedsignificantlyatacidicpH,mimickingtheintracellularconditionsintheendosome/lysosome.Thiscanbeattributedtothedisruptionoftheionicbondcausedbyprotonationofthecarboxylateanionofthedrugsandtheswellingoftheinnershellcausedbyprotonationoftheaminogroups.纳米药物载体专家讲座第35页纳米药物载体专家讲座第36页（2）高分子纳米药品载体可降解性高分子材料聚乳酸（polylactideacid,PLA）聚己交酯（polyglycolideacid,PGA）聚己内酯（polycaprolacton,PCL）聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）聚苯乙烯（polystyrene,PS）纤维素纤维素－聚乙烯聚羟基丙酸酯明胶生物大分子纳米药物载体专家讲座第37页纳米药物载体专家讲座第38页高分子纳米药品载体利用高分子纳米药品载体亲和力与基因片断和药品结合形成生物性高分子纳米颗粒，再结合上含由RGD定向识别器，靶向性与目标细胞表面整合分子结合后将药品送进肿瘤细胞，到达杀死肿瘤细胞或使肿瘤细胞发生基因转染目标。纳米药物载体专家讲座第39页经过用无毒性、无免疫原性聚合物大分子修饰现有蛋白质药品，制备长期有效/高效/靶向性重组蛋白质新药是本世纪生物制药新动向，其中蛋白质聚乙二醇（PEG）修饰（蛋白质PEG化）是第二代重组蛋白质新药开发主流。PEG-rhG-CSF（重组人粒细胞刺激因子）、PEG-IFN等产品纳米药物载体专家讲座第40页聚乙二醇（PEG）优点：PEG含有良好水溶性，用适当方法活化后可与各类蛋白偶联；无毒；生物相容性好。成为最广泛使用蛋白化学修饰剂。PEG与蛋白多肽以共价键形成轭合物性质较未修饰原蛋白多肽很大改进，表现为溶解度增高，分子量加大，稳定性增强，药品血循环中存留时间延长，生物半衰期延长，生物利用度提升，免疫原性和过敏反应降低甚至消失，而活性基本不变.纳米药物载体专家讲座第41页人工重组白细胞介素-2（rhIL-2）利用PEG5000修饰后，使其由疏水性变成亲水性，体内半衰期显著延长，在HIV感染患者可每七天一次给药。腺苷脱氢酶（ADA）经PEG修饰后该酶可在血液中存留1~2周，抗原反应降低，而未修饰ADA进入血液后数分钟内即被肝脏去除。r-水蛭素消除半衰期仅为50~100分钟，但制成2:1聚乙二醇重组水蛭素结合物（PEG-hirudin）单剂后半衰期延长，有希望成为1日1次给药长期有效抗凝抗栓药品。纳米药物载体专家讲座第42页树状聚合物——“纳米陷阱”捕捉流感病毒纳米药物载体专家讲座第43页支化高分子树形高分子螺旋形高分子链纳米药物载体专家讲座第44页作为药品载体树状高分子把树形高分子设计得只在适当触发分子存在情况下自动地膨胀并释放出药品.使定制树形高分子恰好在需要治疗组织或器官内释放出其运载药品。纳米药物载体专家讲座第45页Schemeforsynthesis,self-assemblyandusedasdrugnanocarrierofHPHEEP-alkylnanomicellesJ.Liuetal./Biomaterials31()1334–1341纳米药物载体专家讲座第46页J.Liuetal./Biomaterials31()1334–1341苯丁酸氮芥纳米药物载体专家讲座第47页CLSMimagesofCOS-7cellsthatincubationwiththeHPHEEP-alkyl0.79nanomicellescontainingcore-encapsulatedNileredfor1h.(CellnucleuseswerestainedwithDAPI).纳米