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文档简介
免疫球蛋白(Ig)是机体免疫系统主要组成部分,在防御感染和免疫调整中发挥主要作用。人体许多疾病均与其免疫水平下降或异常相关。1945年,cohn等首先从人血浆中提纯Ig治疗麻疹、甲型肝炎、免疫缺点症等取得了一定疗效。从20世纪60年代开始,因为肌肉注射丙种球蛋白在使用上限制,促进了各国学者对静脉用丙种球蛋白研制。早期产品,在分离、提取过程中,因为一些变性原因,使IGg分子发生聚合而暴露,从而非特异性激活补体系统而引发临床上不良反应,称为类过敏反应。表现为头痛、恶心、呕吐、胸痛、呼吸困难、血压下降。同时因为处理过程中不一样程度破坏了IGg分子完整性,使其生物学功效不能充分发挥,半衰期显著缩短,所以疗效收到影响。伴随产品质量提升、临床应用愈加广泛。适应症逐步扩大。早期主要用于原发性和继发性免疫缺点病替换治疗和各种感染性疾病防治。以后逐步扩大到川崎病和特发性血小板降低性紫癜,近年来又扩大到本身免疫性疾病治疗,并取得了良好疗效。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第1页适应症:
1、原发性或继发性免疫缺点病(除外选择性IgA缺乏症)
2、各种严重感染预防和治疗。
3、本身免疫性疾病,如特发性血小板降低性紫癜、川崎病、类风湿性关节炎等。
4、肾脏疾病,如IgA肾病、肾病综合症、狼疮性肾炎等。
5、其它如感染性多发性神经根炎。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第2页禁忌症1、过敏体质或对肌注及静注免疫球蛋白有严重全身反应病人。2、选择性IgA缺乏症病人禁用、因本品含少许IgA,这类病人有产生IgA抗体倾向,在应用含IgA制品后,可能产生严重反应(移植物抗宿主反应)静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第3页临床应用
(一)原发性免疫缺点病:1979年首次报道用IVIG(静脉用丙种球蛋白)作为替换疗法治疗原发性免疫缺点病。使用IVIG效果良好原发性免疫缺点病有:静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第4页1、抗体缺乏:包含X连锁无丙种球蛋白症、普通可变性免疫缺点病、正常免疫球蛋白抗体缺点、高IgM免疫缺点、一过性新生儿低丙种球蛋白血症。2、联合免疫缺点:包含严重联合缺点病。Wiskott--Aldrich病、短肢侏儒症、运动失调性毛细血管扩张症、X连锁淋巴组织增生疾病。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第5页原发性免疫缺点病如X连锁免疫球蛋白缺乏症症等、依据患者血清Ig缺乏情况决定用量、以能控制感染为标准、普通按每日0.2---0.4g/kg给药、连续2-3天,因IgG半衰期为23天、故每3至4周重复1次更合理、效果更显著。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第6页低Ig血症病人易并发重症、重复化脓性细菌感染。单用抗生素难以控制。除敏感抗生素外,早期使用IVIG0.3g/kg、每隔3-5天1次、依据病情需要、分别给1-3次、可取得良好疗效。早产儿因为免疫器官发育不完善、过早娩出未能从母体获取足够IgG、故出生后易发生低Ig血症而致严重感染,可用IVIG预防感染、国外资料推荐量为0.2---0.5g/kg、每七天1次、共4周。在降低早产儿感染发病率和病死率方面取得显著效果。成熟新生儿当然能够经过胎盘由母体取得足够IgG,但也可因母体中缺乏一些特异性抗体(如沙门氏菌抗体),虽IgG含量正常、但仍不能控制这类感染。所以、在感染时应用IVIG也是必要。有些人主张在妊娠晚期(大于32周)、对孕妇应用IVIG更能有效预防新生儿败血症发生。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第7页(二)、继发性免疫缺点病:是指因为一些疾病而引发免疫球蛋白缺乏。IVIG有效继发性免疫缺点病有:恶性肿瘤并抗体缺点、儿童艾滋病、肾病综合症、失蛋白性肠病并低丙种球蛋白血症、骨髓移植和烧伤、还有正在研究中肾脏、心脏、肝脏器官移植、早产儿。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第8页IVIG显示对预防有功效性抗体缺点恶性肿瘤患者继发感染有效:如慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性白血病、霍奇金氏病。有大量丙种球蛋白丢失病人、如肾病综合症和失蛋白性肠病并低丙种球蛋白血症、在丙种球蛋白很低时可使用IVIG。骨髓移植病人易发生细菌和病毒混合感染、而且是造成死亡主要原因、这是IVIG因为使用免疫抑制剂和新免疫系统功效紊乱、病人在骨髓移植后使用预防性IVIG、能够显著降低严重感染病例数。烧伤病人并发细菌感染、如假单胞菌属(如绿脓杆菌)和大肠杆菌败血症是死亡主要原因。只用抗生素并不一定能抑制这些细菌感染、加用IVIG可提升疗效。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第9页(三)感染性疾病防治:1、重症感染新生儿:尤其是早产儿感染,新生儿本身免疫功效不成熟。反抗原抗体应答反应迟缓,主要经过胎盘接收母体IgG抗体、早产儿从胎盘取得IgG更少、易产生生理性低丙种球蛋白症。新生儿败血症等重症感染发病率和病死率依然很高。尤其是早产儿和极低体重儿、小于胎龄儿等高危新生儿感染时预后极差。有资料表明、在上述患儿中使用IVIG能够使感染发病率和病死率显著下降。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第10页2、病毒感染IVIG制剂中含有广泛而有效抗病毒抗体,可用来防治病毒性感染
静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第11页(1)、巨细胞病毒感染(CMV):巨细胞病毒感染(CMV)是胎儿、新生儿病毒感染主要病原体、可分为先天性和后天性。也能够发生在骨髓、心脏、肝脏、肾脏移植后、轻者影响小儿生长、发育,重者可造成小儿智力障碍、先天畸形或死亡。巨细胞病毒感染(CMV)也是婴儿肝炎综合症主要病原体。巨细胞病毒可造成先天或后天感染、引发间质性肺炎、常造成患儿死亡、应用IVIG可降低肺炎发生率、减轻感染程度。推荐剂量0.2g-0.5g/kg,每七天一次、共5次。同时可加用阿昔洛韦以增强抗病毒作用。对骨髓移植患者使用IVIG不能预防CMV感染,但能够降低间质性肺炎和CMV感染引发死亡危险性。1989年、WEINBERG汇报IVIG、2g/kg、12---24小时后可使合胞病毒(RSV)感染滴度显著下降、血氧含量显著改进。重庆医科大学儿童医院汇报72例RSV所致重症毛细支气管患儿伴有IgG下降,淋巴细胞增殖功效低下、外周血T细胞数量降低。29例采取IVIG,治疗组与43例对照组比较,治疗组血清IgG、B细胞增殖功效、T4细胞、T8细胞、T4/T8比值都有显著提升。喘憋、肺部体征消失,胸片炎症吸收时间及平均住院日也显著缩短。IVIG对RSV所致毛细支气管炎疗效确切,安全可靠。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第12页(2)、人类免疫缺点病毒感染(HIV):对HIV所致艾滋病、应用IVIG可预防继发感染、可经过增加辅助T、使抑制T细胞正常化、恢复正常CD4/CD8比值、从而提升免疫力、改进病情。推荐剂量每次0.4g/kg、每七天1—2次。(3)其它病毒感染:对呼吸道合胞病毒性肺炎、腺病毒性肺炎、以及麻疹、水痘等病毒感染、早期应用IVIG可取得一定疗效。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第13页3、细菌感染1990年Katayama、Mishima、Nishimara分别报道对严重、难以控制细菌感染用IVIG配合抗生素可提升疗效。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第14页
(四)、血液病:
1、血小板降低性紫癜(ITP)治疗:血小板降低性紫癜又称本身免疫性血小板降低症、是儿童时期常见出血性疾病、分为急性和慢性型、急性型占60%、发病期1-3周有病毒感染史、80%为自限性疾病;慢性型病程超出六个月、最长可达30年。经常重复发作。IVIG可能经过封闭剂抑制Fc受体、降低本身抗体生成和形成保护血小板抗体等治疗ITP。1981年Imbachwei18例对皮质激素依赖、常规药品治疗无效小儿ITP用IVIG治疗、效果良好,1988年藤泽宏辛汇报17例ITP、甲基强松龙有效率为71.4%、IVIG为91.7%,血小板正常连续时间以IVIG组长。1991年、Yasunaga汇报35例ITP用IVIG显著提升血小板计数、然而提升血小板计数往往有快速回到治疗前水平、假如用IVIG后再加上免疫抑制剂(硫唑嘌呤)或泼尼松,可使疗效持久。10余年来用IVIG治疗急性ITP已经积累了丰富经验。依据国内外经验、单用IVIG后血小板升高、但部分病例短时间内会下降、联合应用IVIG与甲基强松龙比单用IVIG好。方法为:0.4g/kg、天天一次、连续5天;或者1g/kg、天天一次、连续两天。治疗后可见血小板数量增加、止血效果显著。普通认为,ITP应用IVIG指证为:(A)、严重出血或有造成严重出血危险原因时。(B)、连续自发出血不止。(C)皮质激素治疗未能止血者。(D)、慢性型急性发作、伴严重出血者。多主张IVIG联合皮质激素。(E)循环中血小板本身抗体显著增加者。
静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第15页2、本身免疫性溶血性贫血(AIHA):IVIG1g/kg/day、连续7天。3、本身免疫性嗜中性白细胞降低症:IVIG300mg/kg/day、连续5天、静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第16页(五)肾脏疾病:1、肾病综合症:作者认为IVIG治疗机理可能是溶解了肾小球中免疫复合物,从而到达治疗目标。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第17页
2、IgA肾病(IgAN)calla提出IgAN不但限于IgA病变、而且是全身免疫球蛋白产生异常、IgG亚类缺乏;1994年Rostoker应用IVIG治疗重症IgAN9例、使用方法为每个月IVIG2g/kg、共3个月、继而以每次600mg/kg、每15天一次、总疗程9个月。结果于14个月随访时、IgAN患者血尿、蛋白尿、尿中白细胞显著减轻,肾小球滤过率下降趋势延缓或停顿,IVIG只能阻止IgAN进展、停用后复发率高、因为皮质激素和免疫抑制对严重IgAN通常无效、IVIG为这部份病例提供了有效方法。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第18页3、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关肾炎:4、狼疮性肾炎:静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第19页(六)、本身免疫疾病:
1、川崎病(kawasakidisease):又叫皮肤黏膜淋巴结综合征(MCLS):是原因不明发烧性疾病。基本病理改变是全身性血管炎。多数学者认为本病系感染后引发变态反应性疾病。管状动脉瘤与心肌梗死是KD主要致死原因。IVIG是有效治疗方法。治疗机理是调整细胞因子产生及活性。应用IVIG可有效降低二者发病率。发病10天内以IVIG与阿司匹林联合治疗效果佳、同时还能使体温快速降低。皮肤、黏膜损害减轻。方法为:IVIG每日1g/kg、用两天;或每日0.4g/kg、用3-5天、同时口服阿司匹林0.08-0.1g/kg。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第20页2、类风湿性关节炎1990年Silverinan对应用常规抗类风湿药治疗无效全身型类风湿性关节炎应用IVIG、7例全身症状显著好转、5例关节炎症状显著改进。治疗早期有6例需口服泼尼松、治疗结束3例停用泼尼松、另3例仍用、但剂量减半、试验室指标也好转、说明IVIG对部分难治性类风湿关节炎是一个有效方法。并有利于撤渐皮质激素。
3、皮肌炎1991年、Lang汇报5例皮肌炎用IVIG治疗、用IVIG之前、5例患者均用泼尼松、2例曾接收免疫抑制剂、在用IVIG期间停用上述药品。IVIG剂量为每日1g/kg、连用两天、每4周用两天、共用9个月。治疗前患者有不一样部位广泛鳞屑、红斑疹、脉管损害。使用IVIG后2-4月内皮肌损害显著减轻、同时肌肉力量也显著增强。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第21页
4、系统性红斑狼疮(SLE)有报道称用大剂量IVIG治疗6例SLE患者、治疗后血小板升高、尿中蛋白降低、血中免疫复合物下降、其它病情无改变。对IVIG治疗SLE效果尚需要积累经验。5、重症肌无力(MG)大剂量IVIG可引发肌力改进和乙酰胆碱受体抗体降低。Asara报道用大剂量IVIG治疗11例MG取得良好效果,病人情况改进。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第22页(七)其它疾病
1、急性感染性多发性神经根炎(格林-巴雷综合征GBS)血浆置换术比单纯支持护理疗法更能改进病情。1992年,Meche汇报一项多中心研究147例GBS患者结果,对比了IVIG和血浆置换术疗效,作者认为IVIG治疗效果最少与血浆置换术效果一样,也可能更加好。因为IVIG显效快速、所以单剂量可能与多剂量等效,甚至比屡次给药更有效。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第23页
2、癫痫(EP)癫痫发作当前认为与免疫学机制相关系。IVIG治疗癫痫机制(1)、直接抗痉挛作用:免疫球蛋白中Fc段对中枢神经系统含有直接抗痉挛作用。(2)、经过免疫机制抗痉挛作用:经过抑制性T细胞抑制抗体产生。并阻断免疫复合物靶器官反应,产生抗痉挛作用。(3)、免疫球蛋白与神经组织结合后,可能起稳定膜电位作用。
3、多发性硬化症(MS)MS是一个病因不明脱髓鞘病,主要发生在外周神经髓鞘、严重病例锥体束也受损。Schuller汇报、用IVIG治疗MS31例、平均治疗4年、病情好转11例、无改变9例、恶化11例、与常规治疗164例相比、IVIG好转率显著高于对照组。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第24页4、大疱性新生儿脓疱症Godard用IVIG治疗本病11例、8例有快速但短暂疗效、1例有较长时间缓解。
5、慢性复发性免疫障碍多发性神经炎1990年Taku汇报1例男孩在第四次和第五次发作时用IVIG、与前三次用大剂量大剂量肾上腺皮质激素比较,病情好转显著加紧。
6、支气管哮喘治疗支气管哮喘常伴有血清IgE升高、IgG亚类缺乏。IVIG能矫正IgG亚群缺点、降低IgE水平。使症状减轻、肺功效改进,还能降低皮质激素用量。推荐剂量1-2g/kg、每个月1-2次、连续6个月。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第25页应用方法(一)静注速度首次使用此药者、头30分钟内给予每小时0.6—1.2ml/kg、若无不适、速度增大到每小时2.4ml/kg、若出现副作用、应降低速度或停顿注射、直至症状消失。随即重新给予病人能耐受静注速度。按以上速度、病人基本都能耐受、不太可能出现严重副作用。但对于免疫球蛋白低下或缺乏患者、首次应用此药可能产生一些全身症状,这些症状可能因为注入抗体与患者体内已经存在抗原之间发生反应所致。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第26页(二)安全性与不良反应1、不良反应临床报道副作用发生率为1%-10%、通常均轻微、国外报道副反应有:局部红肿、发烧、寒战、恶心、呕吐、出汗、胸闷、心动过速等、这些反应多因输液过快所致、暂停或减慢速度即可消失。偶见过敏性休克。常见于注射10分钟内发生。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第27页(1)、全身反应:免疫缺点病人输注后可能出现背痛、头痛、寒战、少数情况下也可有发烧、血压升高、焦虑、呼吸困难、恶心、腹痛、眩晕、肌痛等症状;上述症状通常与输注速度过快相关。所以若出现上述征状、应减慢速度或停顿注射直到症状消失。随即重新予病人能耐受速度静注。(2)、中枢神经系统Molinah和Rao分别汇报应用IVIG后发生急性无菌性脑膜炎、表现为低热、头痛、颈强直、恶心、呕吐、意识障碍。脑脊液检验白细胞计数和蛋白增多。多发生于使用IVIG最初36小时之内发生;停药后症状消失、脑脊液恢复正常。静脉用丙种球蛋白的临床应用专家讲座第28页(3)、泌尿系统1991年、schifferli汇报IVIG会造成一过性肾功效减退,IVIG影响肾脏功效机制商尚不明了,临床病史和肾活检提醒与继发急性肾小管坏死相关,(4)、过敏反应
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