抗细菌药物及其合理应用

抗细菌药物及其合理应用

AntibacterialAgentsandRationalUsage

四川大学华西医院感染病中心吕晓菊

现在是1页\一共有74页\编辑于星期六

Case116岁女性地震伤员昏迷肺部感染用过头孢夫辛莫西沙星哌拉西林/他唑巴坦泰能+氟康唑

？现在是2页\一共有74页\编辑于星期六

抗细菌药物的分类

现在是3页\一共有74页\编辑于星期六发现苗头化合物非临床研究申报临床研究I期临床试验II期临床试验III期临床试验申请并获得上市许可或生产批文IV期临床试验（不良反应监测）新药的研究开发过程

现在是4页\一共有74页\编辑于星期六

药物种类作用机理抗菌活力β-内酰胺类

抑制菌细胞壁后期合成繁殖期杀菌剂糖肽类中期合成同上磷霉素类早期合成同上氨基糖苷类抑制细菌蛋白质合成静止期杀菌剂大环内酯类同上快效抑菌剂四环素类同上快效抑菌剂林可霉素类同上抑菌剂氯霉素类同上广谱抑菌剂恶唑烷酮类（oxazolidinine）同上低-抑，高-杀链阳菌素类（Streptogramins)同上低-抑，高-杀利福霉素类抑制细菌RNA合成静止期杀菌剂喹诺酮类抑制细菌DNA合成静止期杀菌剂磺胺类抑制细菌叶酸、DNA合成静止期抑菌剂多粘菌素类损害细胞膜抑菌剂环酯肽类损害细胞膜抑菌剂现在是5页\一共有74页\编辑于星期六2004年10月9日

《抗菌药物临床应用指导原则》现在是6页\一共有74页\编辑于星期六2008年4月

《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》一.加强围手术期抗菌药物预防应用的管理二.加强对氟喹诺酮类临床应用的管理三.严格按照抗菌药物分级管理制度规定,加强抗菌药物临床应用管理四.加强对抗菌药物临床应用的指导和监管现在是7页\一共有74页\编辑于星期六2008年6月

《卫生部办公厅关于重视和加强多重耐药菌的医院感染管理的通知》一.重视和加强多重耐药菌的医院感染管理二.建立和完善对多重耐药菌的监测三.预防和控制多重耐药菌的传播

(一)加强医务人员的手卫生(二)严格实施隔离措施(三)切实遵守无菌技术操作规程(四)加强医院环境卫生管理

四.加强抗菌药物的合理应用五.加强对医务人员的教育和培训六.加强对医疗机构的监管现在是8页\一共有74页\编辑于星期六

目标safety安全efficacy有效economic价廉Convenience方便现在是9页\一共有74页\编辑于星期六

抗菌药物的应用原则一、严格掌握抗菌药物的使用指征，及早确立病原诊断二、未知药敏结果时，根据经验选药，药敏结果出后根据临床治疗效果调整三、新生儿、老年人、孕妇及肝肾功能不全时的合理用药四、预防用药仅限于风湿热、流脑流行时、疟疾、结核、新生儿眼炎、实验室感染布病、鼠疫、外科手术前预防用药、严重烧伤处理病灶前。现在是10页\一共有74页\编辑于星期六抗菌药物的应用原则联合用药适应证

(1)病原未明的严重感染(2)单一药不能控制的严重感染和严重混合感染(3)需要长期用药易产生耐药者(4)减轻药物的毒副作用抗菌药物的联合应用必需是累加和协同。现在是11页\一共有74页\编辑于星期六

经验治疗+循证治疗

empiricaltherapy+evidence-basedtherapy

感染发生基础感染发生基础感染病情程度感染病情程度疑诊细菌感染肯定细菌感染可能病原菌已知病原菌当前耐药状况分离菌耐药情况现在是12页\一共有74页\编辑于星期六

合理使用需确定的问题1.定性：是否感染2.定位：系统症状3.定因：感染病原现在是13页\一共有74页\编辑于星期六临床应用抗菌药物最常见问题发热细菌感染抗生素不作或不能作病原学检测现在是14页\一共有74页\编辑于星期六临床经验判定病原菌感染的关键

感染中毒症状血象（WBC+DC）

系统症状局部症状推断可能病原菌

☆

但常有例外需微生物室帮忙现在是15页\一共有74页\编辑于星期六

认识准确检出病原体的临床重要性

感染病的确诊依据合理应用抗菌药物的依据预警医院感染、预防感染传播医疗官司的举证要求现在是16页\一共有74页\编辑于星期六

合理用药重点1.多作培养2.了解感染3.熟悉药物4.关注耐药5.关注患者6.方法适当7.避免违规8.特殊感染9.综合治疗现在是17页\一共有74页\编辑于星期六

A.病原学检测

诊断的金标准

治疗的指向标现在是18页\一共有74页\编辑于星期六感染病的诊断

原则：临床诊断+病原学诊断

临床资料流行病学资料辅助检查症状暴露史实验室--常规病原

体征接种史特检--影像活检

现在是19页\一共有74页\编辑于星期六四川凉山某县白日咳无法检查临床疑诊：症状+体征临床诊断：症状+体征+BTR临床确诊：症状+体征+BTR+细菌现在是20页\一共有74页\编辑于星期六病原学诊断

两主体三层次整体水平蛋白质水平核酸水平

病原体：

直接涂片Ag测定DNA病原体分离RNA

人体：

SkinTest特异Ab测定Biopsy现在是21页\一共有74页\编辑于星期六涂片检测1.快速诊断2.利于及时应用抗菌药物3.利于印证培养结果4.但无药敏

现在是22页\一共有74页\编辑于星期六培养检测1.金标准2.利于印证涂片结果3.有药敏结果4.指导合理用药5.积累研究资源

现在是23页\一共有74页\编辑于星期六早期诊断疗效判定抗原测定荧光抗体

抗原现在是24页\一共有74页\编辑于星期六抗体测定用途1.不适于病毒感染早期诊断2.可诊断近期感染3.病毒流行病学调查4.疫苗效果评价现在是25页\一共有74页\编辑于星期六核酸检测DNARNA现在是26页\一共有74页\编辑于星期六

A.重视病原学诊断--管理者1.建立临床微生物检验中心实验室2.医院给予高度重视3.培养专业人才4.进行必要的硬件建设5.从节约的观点出发进行支持现在是27页\一共有74页\编辑于星期六

A.重视病原学诊断—临床1.及时采集细菌涂片、培养标本2.标本合格3.多次送检4.了解菌种特性5.酌情目标治疗

现在是28页\一共有74页\编辑于星期六

A.重视病原学诊断—实验室1.及时进行标本涂片、培养2.筛查标本是否合格3.分级报告4.参与临床讨论5.进行耐药菌监测

现在是29页\一共有74页\编辑于星期六病原菌培养标本采集运送1.医学生开设临床微生物课程2.临床微生物室人员到临床讲课3.医院感染管理人员培训护理人员4.中央运输人员培训现在是30页\一共有74页\编辑于星期六临床确定病原菌感染最主要问题1.病原分离培养的阳性率不高2.杂菌污染问题（痰、小便）3.非典型细菌感染（立克次体、支原体、立克次体）的存在4.病毒病的干扰现在是31页\一共有74页\编辑于星期六感染性心内膜炎–血培养血培养至少应作三次三次血培养采血部位分开成人10-20mL，儿童0.5-5mL阳性结果两次培养分离到常见细菌血培养持续阳性(非常见菌)间隔12小时的两次血培养阳性三次或三次以上血培养阳性，第一次与最后一次血标本采血时间间隔1小时以上现在是32页\一共有74页\编辑于星期六感染性心内膜炎--血培养采血类别静脉血与动脉血培养结果无或很小差异培养方式需氧与厌氧培养应同时进行培养时间最近资料表明，由于血培养基的改进，延长血培养时间的方法除适用于极少数微生物(如巴尔通菌)，对其它致病菌无效培养次数三次血培养可以使诊断率提高到95%

现在是33页\一共有74页\编辑于星期六

B.了解感染部位、特点、经验用药1.感染部位2.临床特点3.前期经验治疗效果4.社区感染与医院感染

现在是34页\一共有74页\编辑于星期六

早产儿至<1月>1月-10岁

免疫低下

B链49%流感嗜血杆菌肺炎链球菌E.coli18%肺炎链球菌

李斯特菌李斯特菌7%脑膜炎奈瑟菌G-杆菌G-菌10%G+菌10%

急性细菌性脑膜炎:现在是35页\一共有74页\编辑于星期六

急性细菌性脑膜炎:免疫正常:早产-<1月氨苄西林+头孢噻肟1月-50岁头孢噻肟或曲松+万古霉素+地米氯霉素+万古+SMZco+地米50岁以上氨苄西林+噻肟或曲松+万古+地米美罗培南+万古+地米万古+SMZco+地米手术或外伤后万古+他啶或吡肟美罗培南+万古

及时根据病原学结果调整治疗方案现在是36页\一共有74页\编辑于星期六

流行性脑脊髓膜炎:头孢噻肟2givgttq6h+地米0.1mg/kgivgttq8h(2-4d)或头孢曲松2givgttq12h+地米或青霉素G4MUivgttq4h+地米或氨苄西林2givgttq4h+地米或莫西沙星400mgivgttqd+地米或美罗培南2givgttq8h+地米或氯霉素1givgttq6h+地米

保护胃粘膜及时根据病原学结果调整治疗方案现在是37页\一共有74页\编辑于星期六2007年成人CAP诊治指南美国感染病/胸科协会

I组：无耐药肺炎链球菌（DRSP）、革兰阴性肠道细菌和铜绿假单胞菌感染危险因素，无心肺疾病的门诊病人II组：有心肺疾病和/或上述三类细菌感染危险因素的门诊病人IIIA组：轻中度住院病人，有心肺疾病和/或上述三类细菌感染的危险因素IIIB组：轻中度住院病人，无心肺疾病，无上述三类细菌感染的危险因素ⅣA组：重度住院病人，无铜绿假单胞菌感染危险因素ⅣB组：重度住院病人，有铜绿假单胞菌感染危险因素现在是38页\一共有74页\编辑于星期六I组：门诊病人，无心肺疾病史，无修正因子常见病原 治疗肺炎链球菌 新一代大环内酯类肺炎支原体 阿奇霉素或克拉霉素肺炎衣原体（单独或混合）或多西环素流感嗜血杆菌 或前3月用过抗菌药物呼吸道病毒 阿奇或克拉+AMO其他病原体阿奇或克拉+AM/CLA军团菌呼吸FQNS结核杆菌地方性真菌疗程：肺链退热后3d菌血症10-14d非典型21d备注：(1)除外HIV感染可能的病人；(2)50～90％病原体不能检出；(3)红霉素对流感嗜血杆菌作用差，而新一代大环内酯类的耐受性好；(4)许多肺炎链球菌对四环素类耐药；(*)病死率<1～5％现在是39页\一共有74页\编辑于星期六IVb组：ICU病人，有绿脓杆菌危险因素常见病原 治疗绿脓杆菌肺炎链球菌(包括DRSP)军团菌 肠道革兰阴性杆菌金黄色葡萄球菌流感嗜血杆菌肺炎支原体 呼吸道病毒其他 肺炎衣原体、结核杆菌、地方性真菌备注：(1)需要联合用药；(2)如果B-内酰胺类过敏，用氨曲南＋氨基糖苷类＋抗肺炎链球菌氟喹诺酮类替代静脉用抗假单胞菌B-内酰胺类（头孢吡肟，亚胺培南，美罗培南，哌拉西林/三唑巴坦）＋静脉用抗假单胞菌的氟喹诺酮类（环丙沙星）或静脉用抗假单胞菌B-内酰胺类＋静脉用氨基糖苷类＋静脉用大环内酯类（阿奇霉素）（或静脉用不抗假单胞菌的氟喹诺酮类）现在是40页\一共有74页\编辑于星期六

胆道感染经验用药首选哌拉西林/他唑巴坦氨苄、阿莫/舒巴坦

替卡西林/克拉维酸厄他培南

亚胺培南美罗培南

热病2008P-14经验用药次选三代头孢+甲硝唑氨曲南+甲硝唑

环丙+甲硝唑莫西沙星联合引流或手术干预需氧菌肠杆菌科：68%肠球菌属：14%厌氧菌类杆菌属10%

梭状杆菌7%真菌念珠菌极少见现在是41页\一共有74页\编辑于星期六C.关注病原菌耐药现状了解耐药模式了解天然耐药菌3.据培养与药敏结果选药4.及时了解科室、医院细菌耐药情况5.关注细菌耐药动态现在是42页\一共有74页\编辑于星期六耐药性模式交叉耐药：CDR

环丙沙星氧氟沙星多重耐药：MDR环丙沙星头孢唑林丁胺卡那异烟肼利福平泛耐药：PDR

临床常用药物基本耐药现在是43页\一共有74页\编辑于星期六

天然耐药菌

支原体衣原体立克次体:作用于细胞壁药物耐药

肺炎链球菌:丁氨卡那

耐药

肠球菌属:头孢菌素类耐药硫咪除外产单核李斯特菌:头孢菌素类耐药

沙门菌、志贺菌：氨基糖苷类、1，2代头孢耐药

克柔、光滑、曲霉菌、荚膜组织胞浆菌:氟康唑耐药

毛霉菌氟康唑伊曲伏立耐药土曲霉两性霉素B耐药隐球菌卡泊芬净耐药现在是44页\一共有74页\编辑于星期六

case2经验治疗：第三代头孢菌素？病原学：血培养2次：（+）产单核李斯特菌脑脊液2次:(+)产单核李斯特菌氨苄西林2givgttq4h+氨基糖苷类或磺胺美罗培南2givgttq8h利奈唑胺+利福平

现在是45页\一共有74页\编辑于星期六铜绿假单胞菌耐药青霉素类:青霉素、新青Ⅱ(苯唑西林)、氨苄、阿莫西林头孢菌素类:一代二代；噻肟曲松（差）氟喹诺酮:诺氟沙星红霉素类、林可霉素类、四环素类、糖肽类厄他培南替加环素利奈唑胺达托霉素现在是46页\一共有74页\编辑于星期六

热点耐药菌MRS--MethicillinResistantStaphylococciVRSA--VancomycinResistantS.aureusPRSP--PenicillinResistantStreptococcus

pneumococciVRE--VancomycinResistantEnterococcusESBL--Extended-Spectrumβ-lactamasesMDR—Multi-drugresistance铜绿不动TbPDR—Pan-drugresistance铜绿不动现在是47页\一共有74页\编辑于星期六CASE2

女性21岁发热、贫血1月余2008年3月11日入院

风心病二尖瓣换瓣术后1年院外用多种抗菌药物(青霉素、克林霉素、唑林等)我院血培养示金葡菌（苯唑西林耐药）人工瓣膜赘生物用去甲万古霉素3周后出院，继续用药至2月疗程随访情况良好现在是48页\一共有74页\编辑于星期六

病例3s女性48岁急性坏死性胰腺炎慢性胆囊炎急性发作11月12日血痰

MRSA

死亡现在是49页\一共有74页\编辑于星期六CASE４

男性54岁，因“发热、右上腹痛3天”于外院行胆囊摘除术，术后给予头孢曲松，一直发热伴低血压，血与尿培养示大肠埃希菌，对第三代头孢耐药，给予泰能治疗7天停药。

再发热转我院，血培养示大肠埃希菌（ESBL），给予哌拉西林/他唑巴坦治疗，体温正常，但背痛，MRI示胸腰椎骨髓炎，活检示大肠埃希菌（ESBL），给予哌拉西林/他唑巴坦+环丙沙星2月，好转出院。现在是50页\一共有74页\编辑于星期六CASE4

男56岁2006-8-1入院破伤风现在是51页\一共有74页\编辑于星期六2006-08-12痰阴沟肠杆菌多量S2种I0种

R15种氨苄西林（AMP）R头孢曲松（CTR）R氨苄西林/舒巴坦（AMP/SBT）R头孢噻肟（CTX）R氨曲南（AZT）R头孢他啶（CAZ）R丁胺卡那霉素（AMK）S头孢西丁（CXT）R复方新诺明（SMZ-TMP）R头孢唑啉（CZL）

R环丙沙星（CPLX）R妥布霉素（TBM）R庆大霉素（GM）R亚胺培南（IMP）S头孢吡肟（CPM）R哌拉西林（PIP）R哌拉西林/他唑巴坦（PIP/TAZ）R

治疗?

耐药类型？现在是52页\一共有74页\编辑于星期六

抗铜绿假单胞菌药物青霉素类:哌拉西林、替卡西林、羧苄西林头孢菌素类:头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮碳青霉烯类:美洛培南、亚胺培南氟喹诺酮类:环丙沙星、左氧氟氨基糖苷类:妥布>阿贝卡星>丁卡>奈替

现在是53页\一共有74页\编辑于星期六

参加国际交流25thICC17thECCMID07年3月30日～4月4日现在是54页\一共有74页\编辑于星期六

D.熟悉抗菌药物1.抗菌活性：2.PK/PD特性：3.适应证：4.不良反应：毒性反应变态反应二重感染现在是55页\一共有74页\编辑于星期六

抗菌活性

联合效应模式1+2协同

1+1>21+3拮抗1+1<21+4累加1+1=22+3累加or协同3+4累加

种类1.繁殖期杀菌剂2.静止期杀菌剂3.快效抑菌剂4.慢效抑菌剂现在是56页\一共有74页\编辑于星期六

联合效应

现在是57页\一共有74页\编辑于星期六依据PK/PD抗菌药物分三类浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮类酯类、两性霉素Bdaptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳菌素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药浓度依赖性AUC0-24/MIC(AUIC)时间依赖性T>MIC

和AUC/MIC浓度依赖性T>MIC,PAE,T1/2AUC/MIC现在是58页\一共有74页\编辑于星期六

关注抗菌药物的毒副作用

AdverseDrugReaction,ADR

1、毒性反应2、变态反应3、二重感染现在是59页\一共有74页\编辑于星期六毒性反应

1.神经系统★中枢神经系统：青霉素G、氨基糖苷类、多粘类B、

★耳毒性：氨基糖苷类、多粘、万古。视神经炎：长期口服氯霉素，乙胺丁醇、INH、链霉素可引起球后视神经过敏炎。

★神经肌肉阻滞：氨基糖苷类腹腔留置或大剂量静推。

★周围神经炎：氨基糖苷、INH、呋喃类、乙胺丁醇。

★

精神症状：氯霉素、普鲁卡因青霉素、二性霉素B现在是60页\一共有74页\编辑于星期六2.肾氨基糖苷类，多粘、两性霉素B、万古、青霉素、一代头孢等。3.肝INH,利福平,红霉素脂化物,四环素,