结肠癌的治疗

结肠癌的治疗第1页/共46页结肠癌的治疗

之辅助治疗篇

山大二院晋刚第2页/共46页

结肠癌的术后辅助治疗第3页/共46页第4页/共46页结肠癌5年生存率：Ⅰ期93.2%，ⅡA期84.7%，ⅡB期72.2%，ⅢA期83.4%，ⅢB期63.1%，ⅢC期44.3%，Ⅳ期8.1%第5页/共46页II期病人送检淋巴结数目与生存的关系（INT-0089的再分析）

1009080706050403020100生存百分比01224364860728496108120>20个送检淋巴结11−20送检淋巴结1−10

送检淋巴结87%80%73%79%73%59%术后月如果<10个送检淋巴结，则诊断效力降低第6页/共46页第7页/共46页PhaseIIIMOSAICRFOLFOX4LV5FU2(deGramont)6months(12Cycles)2,236pts148Centers20Countries第8页/共46页MOSAIC

2005ASCO的4年DFS结果0020406080100无疾病生存(%)

HR[95%CI]:

0.77[0.65–0.90]6.6%FOLFOX4279/1123(24.8%)LV5FU2345/1123(30.7%)月612182430364248546066p<0.001第9页/共46页4年无疾病生存

(2005ASCO)

II期与III期病人HR(95%CI):0.82(0.60–1.13)StageII 0.75(0.62–0.89)StageIII1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00FOLFOX4:LV5FU2:6661218243036424854604-yr:8.6%4-yr:3.5%3-yr:7.2%672StageIII675StageIII451StageII448StageIIFOLFOX4:LV5FU2:无疾病生存第10页/共46页QUASAR:Adjuvantvs.ObservationinStageIICRC150centersin17countires,3239pts.‘UncertainIndication’Observation16175-FU(370mg/m2)withlowdoseFA,1622-Largerandomizedtrial-Pragmatictrial第11页/共46页ChemoObservationPvalueRelativerisk5-yrsrecurrence22.3%26.2%0.0010.785-yrssurvival80.377.40.020.83第12页/共46页QUASAR临床试验单药5-Fu治疗Ⅱ期结肠癌术后患者，生存期的分析显示：生存率改善小（p=0.04）但有统计学意义。只有少部分病人获益，如果能选出从辅助化疗获益的病人，那么大部分病人就避免了不必要的化疗。第13页/共46页高危的II期病人指至少含以下一项

T4组织学分级差（3或4级）肠梗阻T3伴有局部穿孔或封闭切缘不确定或阳性脉管侵犯淋巴结活检数量不足12个第14页/共46页含奥沙利铂方案第15页/共46页NSABPC-07FU500+LV500weeklyx6every8weeksx3FU500+LV500weeklyx6every8weeksx3+Oxaliplatin85weeks1,3&5ofeach8weekcycleRN=2492Primaryendpoint:3-yearDFS第16页/共46页NSABPC-07Trial(FLOXvs.FU/LV)

3-yearDisease-freeSurvivalp<0.004HR:0.79[0.67–0.93]21%RiskReduction0.50.60.70.80.9101234Ev#3-yrDFSFLOX27276.5%FU/LV33271.6%第17页/共46页C-07andMOSAIC3-yrDFS:StageIIandIII3-yrDFS

ΔHRC-0776.5%4.9%0.79MOSAIC77.9%5.1%0.77第18页/共46页含卡培他滨方案第19页/共46页X-ACT研究是一项非劣效性研究，纳入的Ⅲ期结肠癌患者随机分配到口服希罗达组(1004例)和静注5-FU/LV组(983例,Mayo方案)。研究的主要目的是验证在结肠癌辅助治疗中,希罗达组治疗的无疾病生存(DFS)至少与推注5-FU/LV相当。次要终点包括无复发生存(RFS)、OS和安全性。由此证明，希罗达®改善无病生存率和总体生存率与5-FU/LV相似。第20页/共46页ITT人群

5年DFS卡培他滨 60.8%5-FU/LV 56.7%HR=0.88(95%CI:0.77–1.01)NImargin1.20优效性检验p=0.06820123456780.40.60.81.0概率年5年绝对差异4.1%X-ACT研究7年数据更新：

希罗达®改善无病生存率和总体生存率TwelvesC,etal.ASCOGI2008.Abstract274.0123456780.40.60.81.0年概率5年绝对差异3.0%HR=0.86(95%CI:0.74–1.01)优效性检验p=0.06

5年OS卡培他滨(n=1004) 71.4%5-FU/LV(n=983) 68.4%第21页/共46页NO16968

研究是一项评价XELOX（口服希罗达联合静脉滴注奥沙利铂）与5-FU/LV（常规静脉内注射化疗药物5-氟尿嘧啶/亚叶酸）作为Ⅲ期（早期）结肠癌患者术后辅助治疗疗效的开放性、随机临床研究。该研究共招募1886名Ⅲ期结肠癌患者，在29个国家的226个研究中心同时开展。该研究的主要终点是证明XELOX相对于5-FU/LV在无病生存率方面显示出的优效性。次要终点包括对不同治疗组总体生存期、无复发生存期、安全性。第22页/共46页未化疗或放疗III期结肠癌切除术后≤8周

N=1886n=944

n=942随机化辅助XELOXvs5-FU/LV:

NO16968(XELOXA)III期试验研究设计主要研究终点t:优效性检验DFS次要研究终点:RFS,OS,耐受性推注5-FU/LV(6月)

MayoClinic[n=664]

或

RoswellPark[n=278]XELOX(6月)希罗达®1000mg/m2bidd1–14

奥沙利铂d1q3w

8个周期Schmolletal.JCO2007

Halleretal.ESMO/ECCO2009第23页/共46页XELOX显著提高5年DFSXELOX 5-FU/LV 1.00.00.20.40.60.80123456年ITT人群4年差异:6.1%5年差异:6.3%3年差异:4.5%70.9%68.4%3年DFS66.5%62.3%4年DFS5年DFS59.8%66.1%生存概率Halleretal.EurJCancerSuppl2009;7:4(Abst5LBA)HR=0.80(95%CI:0.69-0.93)P=0.0045第24页/共46页XELOX显著提高RFSITT人群1.00.00.20.40.60.80123456XELOX 5-FU/LV 72.1%69.7%3年RFS67.5%63.3%4年RFS5年RFS60.9%67.8%HR=0.78(95%CI:0.67–0.92)

p=0.00244年差异:6.4%5年差异:6.9%3年差异：4.6%年生存概率Halleretal.EurJCancerSuppl2009;7:4(Abst5LBA)第25页/共46页XELOX具有提高OS的趋势ITTpopulation1.00.00.20.40.60.80123456XELOX 5-FU/LV 5年差异:3.4%HR=0.87(95%CI:0.72–1.05)

p=0.1486年77.6%5年OS74.2%生存概率Halleretal.EurJCancerSuppl2009;7:4(Abst5LBA)第26页/共46页最佳辅助化疗方案FOLFOXXELOXLV/5-Fu卡培他滨对于辅助化疗，目前没有任何证据显示可以联合任何分子靶向药物。第27页/共46页1、术后分期的判断2、根据分期选择最佳治疗方法3、选择最佳化疗方案第28页/共46页复发转移结肠癌治疗第29页/共46页第30页/共46页第31页/共46页分子靶向治疗的选择第32页/共46页Crystal：无进展生存期分析Progression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]Stratifiedlog-rankp-value=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=5991-yearPFSrate23%vs34%SubjectsatriskFOLFIRIalone599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI59949939229819610358291251

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.4000第33页/共46页总生存的分层分析(wK-ras)第34页/共46页有七个月的差距！第35页/共46页

OPUS研究(II期):K-ras

野生型数据更新西妥昔加FOLFOX4对照FOLFOX4

(n=179)OS,月22.8vs18.5

(HR=0.855;p=0.3854)PFS,月

8.3vs7.2

(HR=0.567;p=0.0064)ORR,%57.3vs34.0

(OR=2.5512;p=0.0027)Bokemeyeretal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6079)第36页/共46页转移性结直肠癌一线治疗COIN研究(III期)：

西妥昔±

XELOX/FOLFOXContinuous*XELOX

或FOLFOXArmAR一线治疗mCRC

(2445例)ArmBContinuousXELOX

orFOLFOX+

西妥昔ArmCIntermittent**

XELOX或FOLFOX65%XELOX;35%FOLFOX

(根据患者或医生的选择)主要终点:OS优效性（K-ras野生型患者）Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)第37页/共46页K-ras

野生型患者疗效OutcomeXELOX/FOLFOX+西妥昔

(n=362)XELOX/

FOLFOX

(n=367)HR

(95%CI)PFS,月8.68.60.959(0.84–1.09)

p=0.60OS,月17.017.91.038(0.90–1.20)

p=0.6812周ORR%59501.44*

p=0.015*OddsratioMaughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)第38页/共46页1.000.750.500.250生存时间(月)野生型患者

PFSITTanalysisNo.atrisk

ArmA

ArmB0612182430364236736124524992103414218221196610Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)ArmA(XELOX/FOLFOX)ArmB(XELOX/FOLFOX+西妥昔)ArmAArmBDiff.中位PFS,8.68.6+0.07HRpointestimate=0.959

95%CI0.84–1.09

p=0.60第39页/共46页生存曲线1.000.750.500.250生存概率Time(months)06121824303642No.atrisk

ArmA

ArmB36736231630625023815414983804442191713ITTanalysisMaughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)ArmA(XELOX/FOLFOX)ArmB(XELOX/FOLFOX+西妥昔)ArmAArmBDiff.中位OS,17.917.0–0.922-年生存,%36.134.4-1.66HRpointestimate=1.038

95%CI0.90–1.20

p=0.68第40页/共46页AVF2107g贝伐单抗的III期研究IFL推注5-FU500mg/m2

亚叶酸钙20mg/m2

依立替康125mg/m2

用药4/6周疾病进展后不接受贝伐单抗治疗HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335–425-FU/LV推注5-FU500mg/m2

亚叶酸钙

500mg/m2

用药6/8周贝伐单抗5mg/kg每2周1次先前未曾治疗的转移性CRCPDPDPD推注IFL+安慰剂

（n=412）推注IFL+贝伐单抗（n=403）5-FU/LV+贝伐单抗

（n=110）疾病进展后可接受贝伐单抗治疗疾病进展