细胞因子在炎症性肠病中的作用

细胞因子在炎症性肠病中的作用第1页/共19页细胞因子在炎症性肠病中的作用

第2页/共19页炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（uicerativecolitis，UC）和克罗恩病（crohn′sdiseasa，CD）。目前认为，其致病因素主要包括免疫、环境以及遗传等。由活化的免疫细胞产生的细胞因子，对IBD发病的影响，越来越引起人们关注第3页/共19页白介素-1（IL-1）IL-1于1972年由Grey等人发现，是一种能激活多种免疫和炎症细胞的前炎性细胞因子，主要由单核/巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌。根据分子结构和等电点不同，IL-1分为相对分子质量均为17×103左右的多肽分子IL-α和IL-1β，前者为分泌型，而后者则多与细胞结合。第4页/共19页IL-1能诱导内皮细胞活化，刺激中性粒细胞释放炎症蛋白和炎症介质，直接参与炎症发生过程。有报道指出在UC活检组织中IL-1水平升高，且其水平高低与炎症程度有关。IBD患者结肠IL-1水平升高，可能与结肠巨噬细胞受到刺激，从而激活IL-1转化酶促进释放IL-1β到结肠黏膜有关。第5页/共19页白介素-6（IL-6）IL-6由Th2和巨噬细胞产生，具有广泛的生物学作用，既可诱导Th2型免疫反应，又能促进炎症反应。IL-6可促进多种细胞的增殖，如B淋巴细胞杂交瘤、浆细胞瘤、EBV转化的B细胞、T细胞、PMA和IL-4刺激的胸腺细胞、造血干细胞等，并增加T细胞IL-2产生和IL-2R表达，诱导巨噬细胞、神经细胞和NK细胞（自然杀伤细胞）分化。第6页/共19页IL-6在急性炎症反应中的作用主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝组织产生急性反应蛋白，故活动期CD患者的血清IL-6水平比健康成人显著升高。IBD患者IL-6分泌增加的具体机制并未清楚，但在治疗CD时，使用抗IL-6受体抗体的效果明显高于安慰剂组，表明抗IL-6受体抗体可作为一个新的治疗靶点。第7页/共19页白介素-8（IL-8）IL-8是一种强而有力的中性粒细胞趋化和活化因子，IL-8阳性细胞在结肠黏膜的表达升高，说明UC的病情朝着不利的方向发展，因为炎症局部巨噬细胞受病原菌的刺激，可产生较多IL-1、TNF-α，从而进一步加重炎症反应，因此IL-8在UC发病中起着十分重要的作用。IBD患者炎症部位的黏膜组织IL-8的水平明显升高，IL-8可能成为另一个治疗目标，有动物实验显示抗IL-8抗体对免疫复合物诱发的结肠炎效果明显第8页/共19页白介素-12（IL-12）IL-12的作用是刺激NK和T细胞，产生多种细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、IL-2、TNF-α、IL-8、LT-β等，再通过这些介质发挥作用。有报道称在IL-12协同IL-18的作用下，INF-γ增加，可导致小鼠的严重肠道炎症，而这种协同作用主要有赖于IL-12对于IL-18受体的上调作用。Nielsen等发现急性期UC和CD患者结肠IL-12mRNA水平增高，提示IL-12与IBD的发病有一定的关系。第9页/共19页白介素-17（IL-17）最近，一种以IL-17为标记特点的新型T细胞Th17细胞被发现，并认为其在炎症反应中起着重要的作用。通过排列人类基因组发现了IL-17家族另外五种成员，并依次命名为IL-17B～IL-17F，而IL-17A只来源于Th17细胞[8]。IL-17的产生需要IL-23激活STAT3[9]。IL-17同样会引起致炎因子TNF-α、IL-6，和IL-1β等的分泌，因此在炎症中有着重要的作用[10-12]。此外，同样来源于Th17细胞的TNF-α和IL-6，不仅可以促进Th17的产生，同时协同IL-17可以导致炎症介质数量的增加。有研究发现，IBD患者血清及肠组织中IL-17和Th17都有所增加第10页/共19页白介素-18（IL-18）利用重组IL-18结合蛋白治疗DSS及TNBS诱导的小鼠结肠炎，可使肠道的炎症减轻。研究发现，IL-18可能通过增加IFN-γ、减少IL-10以及影响细胞凋亡来发挥其在IBD中的调节作用。第11页/共19页肿瘤坏死因子（TNF）根据细胞来源和分子结构的不同，可分为α型和β型，目前研究较多的是TNF-α。TNF-α的主要致炎机制是吸附并触发循环中的炎症细胞，引起炎症，激活血液凝固，诱导水肿，参与肉芽肿形成。此外，TNF-α还可上调各类内皮细胞黏附分子，增加上皮细胞紧密连接的渗透性，增强IFN-γ诱导的主要组织相容性复合物类分子且的表达.第12页/共19页另外，TNF-α还可诱导结肠上皮细胞凋亡，促进UC的发生。TNF-α细胞在CD和UC黏膜中的分布是不同的，CD整个黏膜层延伸到固有层均见TNF-α阳性细胞，而UC只有巨噬细胞产生TNF-α。目前已把TNF-α作为治疗IBD的靶点之一，现有的TNF-α拮抗剂可分为4类，分别为TNF-α抗体、TNF-α活化抑制剂、TNF-α合成抑制剂、TNF-α转化酶抑制剂，这几种生物制剂在临床上都已取得比较理想的效果第13页/共19页白介素-4（IL-4）IL-4主要由激活的淋巴细胞合成，可以抑制其他细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α产生，并抑制淋巴细胞和巨噬细胞产生和移动，抑制超氧化物阴离子形成，而且存在剂量效应关系。CD患者血清IL-4和肠黏膜组织IL-4mRNA表达降低，而UC患者正常。UC患者的IL-4分泌细胞减少，而且IL-4mRNA表达及蛋白分泌明显减少，提示IL-4与UC发病有关[18]。另一项研究报道，在UC和CD活动性阶段，IL-4会导致血管内皮生长因子（VEGF）显著地减少第14页/共19页白介素-10（IL-10）IL-10是一种潜在的抗炎细胞因子，可有效地下调巨噬细胞产生致炎细胞因子，，研究者发现IL-10在慢性回结肠炎黏膜免疫机制中起着重要的作用。大鼠若体内IL-10失活则会导致IL-12及IFN-γ的显著增加第15页/共19页白介素-13（IL-13）IL-13主要由Th2细胞产生，其结构和生物学作用与IL-4有相似之处。然而，与IL-4不同，IL-13不影响T细胞。IL-4和IL-13在单核细胞和巨噬细胞中具有相同的受体成分，IL-13的抗炎症活性与IL-4和IL-10对这些细胞的活性相似。有研究显示活动性IBD患者IL-13的抗炎能力下降，但关于UC患者结肠组织内IL-13含量的报道，结果不一第16页/共19页转化生长因子-β（TGF-β）TGF-β是一种多效因子，可调节B细胞功能，抑制Th1细胞功能，促进上皮修复和纤维化，并对中性粒细胞有趋化活性。TGF-β的活性降低会使自体免疫失调，从而导致包括IBD在内的许多疾病的发生。有证据显示，TGF-β与表皮生长因子、纤维母细胞因子以及VEGF一起促进IBD患者黏膜损伤的修复。已证实TGF-β是UC和CD组织中主要的抗炎因子，但不能控制IBD的炎症反应，其原因是IBD肠道炎症的严重程度可能与TGF-β信号传导过程中Smad蛋白分子的异常有关。抑制Smad7也许可以重建TGF-β