官能团保护与合成导向

官能团保护与合成导向11.1羟基的保护需保护羟基的情况：氧化、酰化、卤化和强酸性等羟基的处理：保护：单一羟基可转为醚或酯，邻二醇或1，3-二醇则转为环醚（缩醛酮）或环酯不同羟基可分别选择甲醚、苄醚等保护解除保护：一般酸性下加热即可重新得到羟基，酯类也可通过碱水解，苄基醚则可以通过还原氢解解除保护一、甲醚：羟基转为甲基醚化合物，是方便简单，也最常用的保护方式保护方法：碱性下羟基与甲基化试剂（碘甲烷，硫酸二甲酯等）可以高产率得到甲基醚解保护：醇羟基的甲醚通过浓氢碘酸，或在BX3（氟或溴）等Lewis酸作用下进行酚羟基的甲醚通过低温的BF3-Et2O可以很好的解除保护甲基醚的特点：pH1～14内一般的反应条件都保持稳定空间位阻小，反应产率较高应用：二、苄醚：使用苄卤可以与羟基得到苄醚结构的化合物，稳定程度与甲醚类似解保护是通过氢解法（钯催化或溶解金属还原）解除。该法的好处是使多个羟基共存时可选择性解保护三、四氢吡喃醚（THP醚）：四氢吡喃醚是环状缩醛保护基。制备时通过二氢吡喃醚与醇在酸性下加成制备THP醚在中性和碱性条件下保持稳定解保护：酸性条件下可重新得到醇类四氢吡喃醚的好处：取代的2-号碳为手性碳，与手性醇反应时得到非对映异构体，不影响醇的立体化学性质保护和解保护都只得单一手性化合物四、叔丁醚：保护：酸催化下醇与2-甲基丙烯反应制备，酸通常使用浓硫酸或三氟化硼-磷酸解保护：在无水三氟乙酸或氢溴酸-乙酸等酸性条件下处理重新得到羟基叔丁醚的优点：叔丁基的大位阻作用使其更容易与小位阻的伯醇成醚。在多羟基化合物中选择性保护伯醇是其主要的应用叔丁醚在弱酸条件下解保护，可与甲醚互补：五、甲氧基甲醚（MOM醚）：制备：强碱性条件下氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇与羟基反应甲氧基甲醚可解决对酸敏感的官能团存在副反应的问题解保护：一般的酸性条件（盐酸-甲醇溶液）即可解除羟基保护MOM醚的特点：对碱稳定，对酸不稳定，比其他醚更容易解保护与叔丁醚相似，可用于选择性保护羟基：六、硅烷基醚：硅烷化是保护活泼氢官能团的通用方法羟基可通过硅烷化生成硅醚，常采用三甲基氯化硅，生成三甲基硅醚，制备中需防水。三甲基硅醚稳定性差，可不加解除，直接进行下一步反应，反应结束时加水即可脱三甲基硅七、酯类保护：成酯也可保护羟基，但只有少数羧酸酯（如乙酸酯、苯甲酸酯等）具有实用价值乙酰氯是最常用的成酯试剂，也是保护其他基团（如氨基等）常用的试剂酯的特点：为保证产率，常使用高活性的酰氯或酸酐反应去保护一般在碱性条件下水解或醇解的方法进行，碱性强弱取决于保护基团：八、多羟基的保护：多个羟基通常可用多个醚或酯的进行保护糖类的羟基常用三苯甲基氯进行选择性保护邻二羟基和1，3-二羟基，可采用缩醛进行保护岩沙海葵毒素的合成就利用了多羟基保护，统一消去的反应11.2羰基的保护羰基是活泼基团，在许多反应中需要保护一、醛酮的保护醛酮的保护通常是使用缩醛（酮）或其等价物乙二醇或乙二硫醇是最常用的试剂丙二醇和丙二硫醇也较为常用缩醛/酮的保护：醛/酮在酸催化下与醇反应脱水生成缩醛/酮，酸性水解则恢复醛/酮常用的保护条件是：甲基苯磺酸、气体氯化氢等提供酸性环境除水以加速反应（甲苯共沸，分子筛吸水等）过量醇以保证保护产率缩酮半缩酮缩醛/酮的本质：缩醛/酮就是醚，特殊之处是两个氧同时连在一个碳上缩醛/酮在碱性和弱酸性条件下稳定，对强酸性条件不稳定乙二醇和丙二醇形成的缩醛/酮较稳定：五元环乙二醇的保护举例：LiAlH4H3O+硫代缩醛/酮：缩醛/酮产率和稳定性较低，使用硫代缩醛/酮可改善这些缺陷，常使用乙二硫醇和丙二硫醇：反应条件：BF3－Et2O为催化剂，也可用ZnCl2，Zn(OTf)2等解保护一般采用HgCl2水溶液处理，或Ag、Cu等盐存在下催化水解得到醛酮硫醇的使用使用硫醇的优缺点：优点：保护产率高，稳定范围宽，pH1～14均保持惰性缺点：对氧化反应稳定性差；硫醇容易污染环境；解保护时脱硫醇较脱醇困难醛酮的比较：醛的活性高于酮，在醛酮共存时可选择性保护近年来的新发展：各种Lewis酸（如TiCl4、M(BF4)2、Bi(NO3)3等）在保护和解保护上的应用二、羧基的保护：羧酸通常转换成酯（如甲酯）进行保护，但解保护需要强碱性环境KOH－甲醇是常用的解保护方法改进：叔丁基酯（温和的酸性环境解保护）苄基酯（催化氢解解保护）这些基团常常用于多肽合成中的保护，温和的保护可以防止酰胺的水解11.3氨基的保护氨基的特点：-NH2是活性基团。同时具有亲核和亲电两种特性：孤对电子和较活泼的N-H氨基的保护：一般可以分为两类：N-烃基化反应，转化为仲或叔胺N-酰基化反应，形成酰胺或氨基甲酸酯RNH2RNHCH2PhRNH2RNHCORN-烃基化保护：苄基胺保护：产生：常用苄氯或苄溴与氨基在碱存在下反应解除保护：使用Pd-C催化氢解或溶解金属还原脱去苄基恢复氨基硅烷胺保护：产生：常使用三甲基氯硅烷碱性下与胺反应解除保护：温和的水解或醇解即可解除保护特点：可将其看作烃化的类似结构，保护和解保护产率高，使用方便但价格昂贵苄胺保护举例：NaNH2CH3CNBnMgBr还原硅烷胺的保护举例：保护需要无水，因为水或醇存在可以解保护，与硅烷醚相似反应通常可以解保护与氨基反应一步完成，如：N-酰化保护：酰胺的产生：使用乙酸酐或者乙酰氯与氨基在有机碱存在下反应其他的保护试剂：三氟乙酰酐、苯甲酰氯解保护：酸催化或碱催化条件下水解可以重新得到氨基N-酰化保护的特点：酰胺对一般的酸碱条件保持稳定，但对有机金属试剂等敏感N-酰化不仅用于保护氨基，也常用于降低氨基活性乙酰化保护举例：其他常用的酰基试剂还有苯甲酰氯，其好处是解保护方便：6molL-1的盐酸即可解保护苯甲酰氯的保护与解保护：Ag2OHNO3氨基甲酸酯：保护：使用氯甲酸苄酯与胺酰化生成氨基苯甲酸苄酯解保护：催化氢解除去甲酸苄酯，类似于苄基的消除。氨基甲酸酯的好处：氨基甲酸苄酯对酸稳定，可以弥补苄胺和酰胺的对酸敏感的不足叔丁氧基甲酸酐可以制备氨基甲酸叔丁酯，它在催化氢解中保持稳定，一般的酸性条件不分解，因此可以选择性解保护：官能团保护的其他问题官能团的占位（氢的保护）：取代苯等化合物，因具有定位基效应而导致产物存在位置异构，需考虑在反应中进行官能团占位，以使产物纯净或产率高前官能团化：为了避免保护－解保护的损失，可先引入其他官能团（称为潜在官能团或前官能团），之后再通过FGI转变为目标官能团双键、三键都是常见的羰基的前官能团总结有机合成中的官能团保护-解保护需要充分考虑保护的意义和带来的后果，因此能用其他路线合成的化合物应尽量避免保护常见的羟基、醛酮、氨基的保护方法及解保护的方法其他的类似保护的合成策略：占位与官能团转化11.4特殊的保护——导向合成中有时需要在反应前引入适当的官能团，这种通过引入具有特殊诱导效应的基团辅助合成的方法称为导向下的合成导向的定义分子中已有的取代基团指导新取代基团对特定位置的进入，这种方法即为导向实现导向的方法通过官能团添加（FGA）引入导向官能团导向的分类：按照官能团对化合物母体的不同影响，导向可分为活化导向、钝化导向和封闭导向三类常见的导向：取代苯化合物：定位规则禁止的取代苯类化合物，只能通过导向的方法来合成，否则难以得到目标产物没有特殊基团的化合物：没有取代的烷烃等不容易切断，但通过引入官能团即可转为醛酮等官能团化合物的合成，从而容易寻找合成路线??一、活化导向：通过活化官能团进行的导向合成苯类化合物的合成通常采用这种方法烷烃等没有官能团的化合物也采用这种方法举例：分别使用甲苯和苯甲酸为起始原料制备2,4,6-三溴苯甲酸分析：甲苯为原料，可以采用溴代后氧化苯甲酸的溴代得到间溴苯甲酸，为产物需要其他定位基团的帮助：思考：由苯合成三溴苯的路线？混酸Fe/HClBr2HNO2活化导向的另一应用非苯体系的活化举例：制备PhCH2C