TGF-β 信号通路详解

TGF-β信号通路详解TGF-β信号通路详解TGF-β信号通路概述βTGF-βTGF-β信号通路的过程：首先，TGF-βRⅡ需要自身磷酸化其氨基酸残基中Ser213、Ser409才能被激活，TGF-βRⅡTGF-βRⅡ[1]TGF-β也能发生酪氨酸残基的磷酸化[2]，在不存在Ⅱ型受体的情况下，Ⅱ型受体无法独TGF-β结合。被TGF-β活化的Ⅱ型受体磷酸化ⅡGS功能区（一个高度保守的甘氨酸及丝氨酸残基结构域TGF-βRⅡ激酶活化中起着重要作Ⅱ型受体可以磷酸化其下游信号分子-受体活化的Smad2和Smad3。Smad2Smad3SARA(smad-anchorforreceptoractivation募集到Ⅱ型受体上。Smad2Smad3Smad4DNA结合辅助因子的帮助下与DNASmad结合元件(Smad-binding的区域结合后诱导转录，从而调节细胞的增殖、分化、移R-Smads被细胞核(PPM1A/PP2C)R-Smads分子重新回到细胞质中，形成一个“Smad循环”[3]TGFβ1/Smads信号通路的影响因子：在生物体中，TGF-β信号通路受多种因素控制，如微环境条件[4][5][6]胞因子和生长因子[7]microRNAs(MiRNAs[8]RNA[9][10]以及其他因子。TGFβ 受体：目前发现的TGF-β超家族受体主要有转化生长因子TGF-βRⅡ、TGF-βR和TGF-βRⅡ型受体3种亚型，均包含胞外区、跨膜区和胞内区。其中两个TGF-βRⅡ和两个TGF-βRⅡ分子组成的异源四聚体包含功能性受体。TGF-βⅡ型受体属于辅助型受体，不直接参与信号传导，其主要功能是增加细胞表面上TGF-β的结合并将其提供给Ⅱ型和Ⅱ型受体[11]TGF-βRⅡ还能抑制肿瘤细胞的转移、浸润、生长和血管的发生，在肿瘤治疗中的潜在的应用价值[12]。Smads蛋白：Smads蛋白是细胞内重要的TGF-β信号传导和调节分子，可以将TGF-β信号由细胞膜直接传导进入细胞核内。调节型Smad（receptor-regulated,s，是Ⅱ型受体激酶的直接作用底物，与信号通路的特异性有关；通用型d（r,d，是所有β家族信号转位入细胞核所必须的，参与所有 TGF-β超家族成员的信号转导抑制型 Smads（inhibitorySmadTGF-β/SmadTβR-ⅡR-Smads的磷酸化，从而阻断信号通路，阻断TGF-β的生物学效应[13]。S1thrombospondinS1，THB-S1)THB-S1诱导血小板聚集和THB-S1TGF-βTGF-β的构象，暴露其与细TGF-β信号通路。S1(s-phasekinaseassociationprotein1，SKP1)：一种多功能蛋SKP1TGF-β/Smads信号通路中的下游调控因子，调控哺乳动物的卵泡发生和排卵的过程。其他相关的影响因子：TGF-β1/Smads信号通路与其他信号途径存在着广泛的交(epidermalgrowth)(TNF)白细胞介素-1β(IL-1β)Samd7Wnt信号P38TGF-β信号通TGF-β复杂多样的生物学效应。TGFβ信号通路的功能TGF-β在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用[14]，对细胞的增殖、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。TGF-βT、BTGF-β能促进成骨细胞的有丝分裂；而对肝细β对细胞黏连也具有一定的调控作用。4.相关疾病TGF-β性出血性毛细血管扩张，家族原发性肺动脉高压等多种遗传性疾病[15]。TGFβ与肿瘤：TGF-β抑制肿瘤细胞的生长[16]TGF-βTGF-β(DN)发病中也起(ECM)促进肾小球硬化和肾间质纤维化等发挥作用。TGFβ在纤维化病变过程中发挥关键作用：转化生长因子-β表达的增加是有机纤维化的一种常见途径，可作为治疗的靶点[17]TGF-βTGFβmRNA表达增多[18]。转化生长因子β与眼部疾病：TGF-β青光眼的发生和发展。TGF-ββ与各种疾病关系的不断深入研β诊断与治疗。相关信号通路dβ发挥生物学效应的主要通路[19]β/Smad信号通路，TGF-βSmadMAPK信号通路PI3K/Akt信号通路。TGF-βRTK/Ras/ERKMAPKTRAF6-TAK1-JNK/p38MAPKMAPK活化后再激活一系列蛋白分子(主要是细胞核内的转录因子此外，TGF-βPar6-Smurf1-RhoARhoGTPase信号通路，或通过激PI3K/Akt/mTOR信号通路，在上皮向间质过度、成纤维细胞增殖以及形态改变等方面发挥一定作用。最新研究进展TGF-βTGF-β之间的相互作用。近年来，较多与心血管系统疾病相关的细胞因子被发现并研究，TGF-β就是其中TGF-β/Smadsβ及骨形成蛋白TGF-βBMP信号通路对血管平滑肌细胞增殖是相互拮抗的效应[20][21]。近年来越来越多的研究发现[22][23]TGF-β在多种疾病中相互联系，如在纤维化疾病中，TGF-βTGF-β的作用介导胶原合成。参考文献：[1]LuoK,LodishHF.PositiveandnegativeregulationoftypeIITGF-betareceptorsignaltransductionbyautophosphorylationonmultipleserineresidues[J].EMBOJ,1997,16(8):1970-1981.TGF-β信号通路相关产品推荐（部分参考文献：[1]LuoK,LodishHF.PositiveandnegativeregulationoftypeIITGF-betareceptorsignaltransductionbyautophosphorylationonmultipleserineresidues[J].EMBOJ,1997,16(8):1970-1981.TargetAntibodyProteinCloneELISAKitACVR1ACVR1AntibodyACVR1ProteinACVR1cDNAACVR1ELISAKitACVR1BACVR1BAntibodyACVR1BProteinACVR1BcDNAACVR1BELISAKitACVR1CACVR1CAntibodyACVR1CProteinACVR1CcDNAACVR1CELISAKitACVR2AACVR2AAntibodyACVR2AProteinACVR2AcDNAACVR2AELISAKitAMHAMHAntibodyAMHProteinAMHcDNAAMHELISAKitAMHR2AMHR2AntibodyAMHR2ProteinAMHR2cDNAAMHR2ELISAKitBAMBIBAMBIAntibodyBAMBIProteinBAMBIcDNABAMBIELISAKitBMP2BMP2AntibodyBMP2ProteinBMP2cDNABMP2ELISAKitBMP5BMP5AntibodyBMP5ProteinBMP5cDNABMP5ELISAKitBMP6BMP6AntibodyBMP6ProteinBMP6cDNABMP6ELISAKitBMP7BMP7AntibodyBMP7ProteinBMP7cDNABMP7ELISAKitBMP8ABMP8AAntibodyBMP8AProteinBMP8AcDNABMP8AELISAKitLeeMK,PardouxC,HallMC,etal.TGF-betaactivatesErkMAPkinasesignallingthroughdirectphosphorylationofShcA[J].EMBOJ,2007,26(17):3957-3967.LinX,DuanX,LiangYetal.PPM1AFunctionsasaSmadPhosphatasetoTerminateTGFβSignaling[J].Cell,2006,125(5):915-928.MaBiao,ChengHongcheng,GaoRuize,etal.Zyxin-Siah2-Lats2axismediatescooperationbetweenHippoandTGF-βsignallingpathways[J].NatureCommunications,2016,7:11123.BarouchDH,GhneimK,BoscheWJ,etal.RapidInflammasomeActivationfollowingMucosalSIVInfectionofRhesusMonkeys[J].Cell,2016,165(3):656-667.Alonso-MerinoE,MartínOR,Ruíz-LlorenteL,etal.ThyroidhormonesinhibitTGF-βsignalingandattenuatefibroticresponses[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,2016,113(24):E3451.DemagnyH,ArakiT,DerobertisE.TheTumorSuppressorSmad4/DPC4IsRegulatedbyPhosphorylationsthatIntegrateFGF,Wnt,andTGF-βSignaling[J].CellReports,2014,9(2):688-700.YinS,FanY,ZhangH,etal.DifferentialTGFbetapathwaytargetingbymiR-122inhumansandmiceaffectslivercancermetastasis[J].NatureCommunications,2016,7,11012.ZhaoJJ,HaoS,WangLL,etal.Longnon-codingRNAANRILpromotestheinvasionandmetastasisofthyroidcancercellsthroughTGF-beta/Smadsignalingpathway[J].Oncotarget,2016,7,57903–57918.DupontS,MamidiA,CordenonsiM,etal.FAM/USP9x,adeubiquitinatingenzymeessentialforTGFbetasignaling,controlsSmad4monoubiquitination[J].Cell,2009,136,123–135.TaylorAW.ReviewoftheactivationofTGF-βinimmunity[J].JLeukocBiol,2009,85(1):29-33.Gatza1CE,OhBlobeGC.RolesforthetypeⅡTGF-βreceptorinhumancancer[J].CellSignal,2010,22(8):1163-1174.DennlerS,GoumansMJ,TenDP.Transforminggrowthfactorbetasignaltransduction[J].JLeukocBiol,2002,71(5):731-740.JiF,FuSJ,ShenSL,etal.TheprognosticvalueofcombinedTGF-β1andELFinhepatocellularcarcinoma[J].BmcCancer,2015,15(1):116.SchmiererB,HillCS.TGFbeta-SMADsignaltransduction:molecularspecificityandfunctionalflexibility[J].NatRevMolCellBiol,2007,8(12):970-982.PinkasJ,TeicherBA.RoleofTGF-βinTumorProgressionandMetastasis[M].CancerDrugResistance.HumanaPress,2006:469-489.DobaczewskiM,ChenW,FrangogiannisNG.Transforminggrowthfactor(TGF)-betasignalingincardiacremodeling[J].JMolCellCardiol,2011,51(4):600-606.Wull,CoxA,RoeCJ,etal.TransforminggrowthfactorbetaandRenalinjuryfollowingsubtotalnephrectomyintherat:roleoftheRenin-angiotensinsystem[J].KidneyInt,1997;51:1553.HataA,ChenYG.TGF-βSignalingfromReceptorstoSmads[J].ColdSpringHarbPerspectBiol2016;8.Morrellal.Alteredgrowthresponsesofpulmonaryarterysmoothmusclecellsfrompatientswithprimarypulmonaryhypertensiontotransforminggrowthfactor-β1andbonemorphogen