Notch信号转导通路与肿瘤的关系

Notch信号转导通路与肿瘤的关系[摘要] Notch信号通路是一个既简单而又复杂的信号通路，且在多个物种中表达。Notch信号通路与细胞的分化、增殖、凋亡、黏附及表皮细胞向间充质细胞的转化有密切联系。Notch通路在不同的肿瘤中起不同的作用也可能在肿瘤的不同发展阶段展现不同的作用本文就Notch在肿瘤研究中的研究进展作以综述。关键词] 信号通路；肿瘤[Abstract]Notchpathwayisacomplexandeasypathway.Itwasexpressedinmanyspecies.Notchpathwaywasassociatedwithcellulardifferentiation,proliferation,apoptosisandadherency.Notchpathwayplaysadifferentpartindifferenttumors.TheresearchprogressofNotchpathwayintumorstudywasreviewed.[Keywords]Notch;pathway;tumor20世纪80年代中期一种可引起果蝇翅膀残缺的跨膜受体基因被克隆出来，并被命名Notch信号通路[5]。Notch,主Notch信号通路与其他肿瘤发生、发展T细胞白血病NotchNotch信号通路对一些肿瘤(如脑肿瘤和乳腺癌,对另外一些(如皮肤癌和肝癌)则体现为抑癌作用，并且与肿瘤干信号通路在同一肿瘤的不同类型或不同发展阶段起的作用也可能不同[6]。NotchNotch信号转导通路由NotchNotch配体和CSL-DNA3Notch12、、44Notch29-363个富含半胱氨酸的Lin126[11]1112Notch4RAM（RBP-Jk-associatedmoleculeregion、6个锚蛋白（ankyrin）重复区、转录激活区（transcriptiontransactivation1PEST（proline-glutamate-serine-threonine-richregio）序列，在锚蛋白的两端各有1个核定位信号NLNotch配体在果蝇中为DeltaDSL5Notchjagged1jagged2、Delta1、Delta3和Delta4.这些配体都是单次跨膜糖蛋白，其胞外区含有数量不等的EGF1NotchDSLNotch70-215Notch1-4Notch1Notch236EGFNotch334Notch429个；在胞内区Notch1TADNotch2Notch3、Notch4Notch调控方面对细胞的增殖、分化和凋亡等起着重要作用[2]。NotchNotch信号通路亦称CBF-1/RBP-JkCBF-1/RBP-Jk能够特异性地与DNA序列CGTGGGAAⅡ型组蛋白去乙酰化酶等蛋白形成共抑制复合物，抑制下游基因的转录。该通路的激活需要经过三步酶切过程。NotchNotchS1furinECN和TMECN和TMNotch蛋白在S22ECN)Cγ-SecretaseNotch-NICD。NICD细胞核内发挥传递信号的作用[15]。Notch许多研究表明，异常的Notch信号与一些肿瘤发生密切相关，已发现Notch信号通路异常与小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌、成神经管细胞瘤、恶性胶质瘤、肺癌和胰腺癌等密切相关[12]。Notch信号与TT细胞正常发育需要Notch[1]。但是Notch蛋白必须在精确而持续的Notch控下才能表达,但这会导致TNotch[8]Notch-TCR信号的调节，并抑制E2A通路。在鼠非白血性白血病模型中，该蛋白常与MYC，E2A-PBX和显性负相IKARO[7]。Notch小鼠乳房肿瘤病毒mammarytumorvirus,MMTV）主要与乳房腺癌的诱导生成有NotchWnt它们可被整合的MMTVMMTV/neu[13]Dievart[14]Notch1基因中插入5’端mRNA3’端，前者编码280kD的突变蛋白Notch1Notch3’HC11MMTV原病毒介导的Notch1Notch1胞内区的这种转化作用依赖于锚Notch人类小细胞肺癌（SCLC）具有神经内分泌（NE）表型特征[3]。人体神经核神经内分泌组织的分化依赖于转录因子achaete-scute同源体的作用。Notch信号途径是神经系统发育中包括hASH1在内的bHLHNotch1HES1非NE上皮细胞表达水平较高。鉴于Nothc1可NENotchNotch1常人和病变的肝脏上Notch1Notch2Notch4Notch3和Notch4在肝窦内皮有低水平表达，Notch2Notch1、Notch2Notch3Notch33Notch2Notch3Notch信号可能在正常胆管形成及在病变肝组织中血管形成有重要作用[9]。Notch1991Notch1TNotch[10]Notch可使正常细胞向恶性转化。此外，人类许多实体瘤（及血液系统肿瘤均发现Notch[4]。越来越多的证据表明NotchNotchNotch[8]。Purowreal-time、westernblotNotch1Delta-like-1、Jagged-1mRNA结果表明Notch1及其配体在人脑胶质瘤细胞系和原发性人脑胶质瘤中均成过度表达他们利用组织芯片免疫组化染色评价了Notch1在原发性人脑胶质瘤和非肿瘤性人脑皮质的23级胶质瘤中Notch14Notch1RNANotch1及其配体对于人脑胶质瘤细胞的存货和增殖起了关键性的作用。小结根据Notch信号通路与肿瘤的关系，可以根据Notch信号通路的异常表达，调节Notch信号通路作为治疗肿瘤的一个新途径。但不同的肿瘤，要根据其促癌作用和抑癌作用，愤青Notch在特定肿瘤中的作用机制，探求Notch治疗肿瘤的新领域。参考文献顾鹏,周光炎.Notch信号及其对T细胞发育和分化的调节[J]志,2008,30(40):440-443.付亚娟,叶枫,吕卫国,等.Notch信号通路的研究现状[J].医学分子生物学杂志，2007,4(5):447-450.姜昕,周建华.Notch[J].国际病理科学与临床杂志,2007,27(3):231-234.张家墅,甄海宁,章翔.Notch信号通路与脑肿瘤研究现状[J]杂志,2008,7(6):567-268.孙力,詹启敏,章文华.Notch信号通路与肿瘤[J].国外医学（肿瘤学分册）,2004,31(9):655-658.AvilaJL,KissilJL.Notchsignalinginpancreaticcancer:oncogeneortumorsuppressor?[J].TrendsMolMed,2013,19(5):320-327.KlinakisA,LobryC,Abdel-WahabO,etal.Anoveltumour-suppressorfunctionfortheNotchpathwayinmyeloidleukaemia[J].Nature,2011,473(7346):230-233.KochU,RadtkeF.Notchandcancer:adouble-edgedsword[J].CellMolSci,2007,64(21):2746-2762.MorellCM,StrazzaboscoM.Notchsignalingandnewtherapeuticoptionsinliverdisease[J].JHepatol,2014,60(4):885-890.RehmanAO,WangCY.Notchsignalingintheregulationoftumorangiogenesis[J].TrendsCellBiol,2006,16(6):293-300.YabuuchiS,PaiSG,CampbellNR,etal.Notchsignalingpathwaytargetedtherapysuppressestumorprogressionandmetastaticspreadinpancreaticcancer[J].CancerLett,2013,355(1):41-51.SouthAP,ChoRJ,AsterJC.Thedouble-edgedswordofNotchsignalingincaner[J].SeminCellDevBiol,2012,23(4):458-64.GirardL,HannaZ,BeaulieuN,etal.FrequentprovirusinsertionalmutagenesisofNotch1inthethymomasofMMTV/myctransgenicmicesuggestacollaborationofc-mycandNotch1foroncogenesis[J].GenesDev,1996,10:1930-1944.DievartA,BeaulieuN,JolicoeurP.Involvementof Notch1inthedevelopmento