粒细胞低下病人感染治疗

粒细胞低下病人感染治疗第1页/共74页

宿主免疫功能

感染病原菌

抗菌药物第2页/共74页中性粒细胞减少/缺乏病人感染的特点病情危重，病死率高临床表现不典型，少有局部病灶表现早期确诊难感染容易扩散多为院内感染，耐药率高多重感染常用抗生素疗效差第3页/共74页发热对生存率的影响

251例患者中，26例在移植后1年内死亡，死亡患者全部在移植后曾经发生发热无发热组患者无1例死亡发热组患者1年总体生存率为84%，低于无发热组的100%，差异有统计学意义（P＝0.000）

第4页/共74页一、是感染性发热吗？！非感染性发热在血液病人中并不少见，如异基因HSCT患者非感染性发热要重视但不可轻率诊断除非十分明确，按单纯非感染性发热处理要非常慎重非感染发热药物热输液输血反应植入综合征GVHD其它IPS肿瘤第5页/共74页输血、输髓相关发热发生时间：输后数分钟～22小时内临床表现：高热，可伴寒战、恶心、呕吐、皮疹，严重者甚至休克，持续15分钟至2小时，有时可达8～10小时，然后逐渐出汗、退热体温的高低与输注速度、输入的白细胞数量以及致热原量成正比

北京大学血液病研究所第6页/共74页

植入综合征（ES）多发生在移植后4～22d，白细胞升高后5d内发热通常是ES最早出现的症状，体温大于38℃ES仍没有统一的诊断标准，临床报道的ES发病率差异很大（1～60%）Edward等统计149例非清髓性HSCT，ES发病率10%，临床表现：发热（100%），咳嗽（53%），弥漫性肺水肿（100%），皮疹（13%）和低氧血症（87%）

第7页/共74页急性GVHD一般发生于移植后2～4周，也有发生于10天内的超急性GVHD有时以发热为首要表现，而此时发热也可能是感染的唯一表现，超急性GVHD伴高热一般达40℃以上可有畏寒，有时可自行降至正常，热型以弛张热多见GVHD第8页/共74页二、什么病原体？感染细菌真菌病毒结核ＰＣＰ其他混合

北京大学血液病研究所第9页/共74页

感染是中性粒细胞减少/缺乏的主要合并症

细菌

真菌

病毒

细菌感染仍是导致中性粒细胞减少/缺乏后主要发病和死亡原因第10页/共74页鉴别诊断参考（1）

—根据累及部位推测病原

仅供参考呼吸系统消化系统泌尿系统中枢系统皮肤和软组织肌肉和关节其他

北京大学血液病研究所第11页/共74页血液科患者易发生感染

呼吸道及血液是常见的感染部位嵇菊珍。中国感染控制杂志。2003;2(1):53-54。

上/下呼吸道血液百分比(%)皮肤软组织(N=371)呼吸道及血液是常见的感染部位口腔胃肠道其它第12页/共74页铜绿假单胞菌真菌百分比(%)肺炎克雷伯菌金葡菌肖扬等。中华医院感染学杂志。1999;2:93-94。血液科粒缺患者中，金葡菌是

发生肺炎的主要致病菌之一粒缺第13页/共74页233/438G+菌53％151/438G-菌35％102/23361/233金葡菌10.3%凝固酶阴性葡萄球菌43.8%链球菌26.2%其他肠球菌5,6%24/233CarratalàJ,etal.AntibiotChemother.2000;50:1-9血液科粒缺患者中，葡萄球菌属是

G+菌所致脓毒血症最主要的致病菌粒缺第14页/共74页 EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium) 8(22)%Spneumoniae/penicillin 15%Jones,RN.PersonalCommunications,February2008 UnitedStatesMRSA 54%VRE(E.faecium) 27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15% AsiaPacificMRSA 42%VRE(E.faecium) 5(10)%Spneumoniae/penicillin32% LatinAmericaMRSA 38%VRE(E.faecium) 9(36)%Spneumoniae/penicillin 13%

G+全球耐药状况（2005-2006)第15页/共74页

北京大学血液病研究所第16页/共74页+120-15+90+600+30CVC相关性感染G-杆菌念珠菌或曲霉菌单纯疱疹CMV带状疱疹肺孢子虫to12mth特发性肺炎鉴别诊断参考（2）—时间HSCT后感染病原分布

北京大学血液病研究所第17页/共74页不同时期感染病原的分布（%）细菌/真菌感染构成比病毒感染构成比

北京大学血液病研究所第18页/共74页鉴别诊断参考（3）

--实验室检查实验室结果应重视而不可依赖血象改变、ESR、CRP其他：如GM实验，PCR，涂片，病理

北京大学血液病研究所第19页/共74页CRP在HSCT后合并症鉴别中的作用北京大学人民医院血研所王婧黄晓军8-60mg/L细菌感染包括细菌的混合感染病毒或真菌GVHD>60mg/L<8mg/LP<0.001

北京大学血液病研究所第20页/共74页北京大学人民医院血研所王婧黄晓军<8mg/L8-60mg/L>60mg/L细菌及包含细菌的混合感染GVHD病毒或真菌P<0.001

北京大学血液病研究所

CRP在HSCT后合并症鉴别中的作用第21页/共74页曲霉GM抗原系列监测n=362高危粒缺病人SandwichELISA≥2times/w,11.7%阳性30provenIA,9probableIA,264withnoIA敏感性 89.7%特异性 98.1%阳性预测值PPV 87.5%阴性预测值NPV 98.4%MaertensJetal,Blood2001;97:1604-10

北京大学血液病研究所第22页/共74页鉴别诊断参考（4）

—影像检查结果应受到重视但并不具有病原特异性高分辨CT表现可以不典型除CT对肺部曲菌,MRI对肝脾念珠菌病外,影像学结果对病原推测无特异性

北京大学血液病研究所第23页/共74页

北京大学血液病研究所第24页/共74页第25页/共74页

北京大学血液病研究所第26页/共74页第27页/共74页鉴别诊断参考（5）

-病原学培养用药前采集标本培养：某些部位标本不易采集阳性率低正确对待阳性结果

北京大学血液病研究所第28页/共74页鉴别诊断参考（6）-病理有创检查（如肺活检、肠镜、脑活检等）

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北京大学血液病研究所第30页/共74页巨细胞和包涵体

北京大学血液病研究所第31页/共74页发热鉴别部位时间辅助检查影像病理其他培养结果经验治疗血液病患者发热鉴别诊断

北京大学血液病研究所第32页/共74页鉴别诊断参考（7）

--经验治疗了解病原菌分布及药敏药物知识规范思路

北京大学血液病研究所第33页/共74页感染是中性粒细胞减少/缺乏的主要合并症

细菌!!!主要发病和死亡原因真菌病毒

北京大学血液病研究所第34页/共74页抗生素选择的参考因素1.可能的致病菌：感染部位致病菌的流行谱2.机体的免疫状态3.抗生素的特性第35页/共74页指南

北京大学血液病研究所第36页/共74页EmpiricaltreatmentLowriskHighriskOraltherapymonotherapyCombinationtherapyInadults,Ciprofloxacin+amoxicillin-clavulanicacid.CefepimeorCarbapenem(excludeertapenem)Aminoglycoside+Cefepimeorantipseudomonalβlactama/βlactamaseinhibitororCarbapenem(excludeertapenem)Glycopeptide+Cefepimeorantipseudomonalβlactama/βlactamaseinhibitororCarbapenem(excludeertapenem)HUANGXiao-Jun,etal,Clinicalguidelineforthemanagemetofcancerpatientswithneutropeniaandunexplainedfever,InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005:S128-S132

北京大学血液病研究所第37页/共74页疑有草绿色链球菌感染(草绿色链球菌败血症如不用，病死率明显增高)严重的粘膜炎临床明显表现为导管相关感染(出口处或沿导管通道处炎症)既往细菌培养为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌或耐青霉素的肺炎葡萄球菌院内有频繁的革兰氏阳性菌爆发低血压如经48-72小时培养无阳性菌生长，则应停用应用抗革兰氏阳性菌药物的指征第38页/共74页万古霉素是最广泛选择的

糖肽类抗生素需一天多次输注需常规监测血药浓度偶尔：痒症、低血压（红人综合症）肾毒性若与氨基糖苷类或Cy-A合用，肾毒性明显第39页/共74页2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)万古霉素对金葡菌的MIC值呈逐年上升趋势WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值≥1µg/mL*分离菌株的百分比(%)第40页/共74页万古霉素的治疗：MIC与成功率的关系100806040020n=9n=215610Success(%)VancomycinMIC(ug/ml)≤

0.51.0-2.0100806040020n=21n=175229Success(%)n=258VancomycinMIC(ug/ml)0.51.02.0IanM.GouldIJAA2008第41页/共74页大剂量使用万古霉素可明显增加肾毒副反应*谷浓度：体内药物的最低浓度1.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.2.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.†一项自2004年8月1日-2005年6月30日95例MRSA感染患者参加评价万古霉素剂量与治疗结果关系的前瞻性、队列研究万古霉素谷浓度*≥15µg/mL疗程超过14天2治疗医院获得性MRSA感染1†肾毒副反应发生率(%)11/63第42页/共74页万古霉素－替考拉宁临床疗效微生物反应安全性耐万古霉素粪腸球菌长期定殖在住院患者相当普遍(ICAAC,1998)第43页/共74页噁唑烷酮类抗菌药—斯沃是继磺胺和喹诺酮后，第三类结构全新的合成抗菌药独特的作用机理，良好的抗菌活性，全面覆盖了G+球菌被认为是解决G+菌多药耐药的新方向和新希望分子量：337.35第44页/共74页唯一阻止70S起始复合物形成的抗菌药物，影响细菌蛋白质合成起始阶段，与其他抗菌药几乎无交叉耐药突破性的抗菌作用机制第45页/共74页JonesRN,etal.JAntimicrobChemother.2006;57:279-87.病原菌MIC90(g/mL)MIC范围(g/mL)敏感率(%)金黄色葡萄球菌20.12-4100.0凝固酶阴性葡萄球菌10.25-2100.0肠球菌2

0.5-2

100.0肺炎链球菌1

0.12-2100.0-溶血性链球菌10.25-2100.0草绿色链球菌1

0.12-2100.0*体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系MIC:最低抑菌浓度全面覆盖G+球菌第46页/共74页斯沃在肺组织中具有足够高的浓度ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度给药后时间(小时)肺上皮细胞衬液浓度血浆浓度平均浓度(ug/mL)金葡菌MIC904ug/mL在12h给药期间，斯沃在肺组织中浓度始终高于对金葡菌MIC90第47页/共74页Time(h)利奈唑胺浓度(mg/L)0510152025012345678健康受试者脓毒血症患者休克患者血浆浓度斯沃在血浆中浓度远高于对MRSA的MIC90值ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6斯沃对MRSA的MIC=1ug/mL第48页/共74页P=0.02580.0%63.5%患者生存率(%)诊断后天数斯沃®治疗院内MRSA肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.(54/85)(60/75)第49页/共74页斯沃万古霉素细菌清除率(%)P=0.067P=0.091P=0.001(63/128)(44/112)(41/90)(31/93)(23/38)(8/35)斯沃®治疗MRSA呼吸机相关肺炎的：细菌清除率较万古霉素提高37.6%

KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.

第50页/共74页斯沃®治疗MRSA呼吸机相关肺炎：生存率显著高于万古霉素与万古霉素组比较，斯沃®治疗组的患者生存率提高22.4%

斯沃万古霉素患者生存率(%)P=0.02(108/134)(92/130)(86/110)(78/111)(37/44)(29/47)P=0.07P=0.19G+VAP金黄色葡萄球菌VAPMRSAVAPP=0.15VAP(223/282)(193/262)

KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.第51页/共74页整体(肺炎和cSSTI)临床疗效比较临床有效率(%)利奈唑胺组和万古霉素组临床有效率比较停药访视最后一次用药后72小时内53/6137/6049/5937/5795%CI(10.3,40.2)P=0.001595%CI(2.5,33.8)P=0.03InternationalJournalofAntimicrobialAgents(2008)inpress停药后随访治疗结束后的7至28天内第52页/共74页细菌清除率(％)停药随访时，利奈唑胺对照万古霉素细菌清除率比较95%CI(0.56,34.85)42/5332/52整体(肺炎和cSSTI)微生物学疗效比较95%CI(-5.50,34.67)InternationalJournalofAntimicrobialAgents(2008)inpress第53页/共74页指南对斯沃的定位

2005ATS/IDSA治疗院内肺炎指南经验性治疗:

晚期发病或存在MDR病原菌感染可能的病原菌联合抗菌治疗病原菌及MDR病原菌(包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、对抗生素敏感的肠道革兰阴性杆菌)有抗假单胞菌活性的头孢菌素(头孢吡肟，头孢他定)铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL阳性)有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林-他唑巴坦)＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)利奈唑胺或万古霉素嗜肺军团菌ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.第54页/共74页斯沃®治疗粒细胞缺乏伴发热患者

第55页/共74页Jaksic于2006年发表在ClinInfectDis随机、双盲、对照、多中心研究比较斯沃®和万古霉素治疗611例疑诊由G+菌感染所致粒缺伴发热癌症患者的临床疗效。其中斯沃®组306例，万古霉素组305例所有患者均接受斯沃®

600mgq12h或万古霉素1gq12h治疗JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.第56页/共74页研究设计患者随机分组(n=611)利奈唑胺,600mgq12h(n=306)万古霉素,1gq12h(n=305)意向治疗人群(n=304)意向治疗人群(n=301)改良意向治疗人群(n=78)微生物学结果(n=63)无结果(n=15)临床可评估(n=206)临床结果(n=185)无结果(n=21)改良意向治疗人群(n=66)微生物学结果(n=50)无结果(n=16)临床可评估(n=197)临床结果(n=177)无结果(n=20)微生物学可估(n=51)微生物学结果(n=47)无结果(n=4)微生物学可估(n=43)微生物学结果(n=37)无结果(n=5)第57页/共74页人群特征特征利奈唑胺组万古霉素组特征利奈唑胺组万古霉素组年龄(年)

均值±偏差范围47.2±15.013-7648.1±15.715-86绝对中性粒细胞＜100/mm3100-500/mm3

＞500/mm3

无报告172(72.0)59(24.7)8(3.3)65175(72.0)63(25.9)5(2.1)58性别男女179(58.9)125(41.1)161(53.5)140(46.5)初发恶性肿瘤非白血性白血病淋巴瘤骨髓瘤实体瘤176(57.3)86(28.3)28(9.2)14(4.6)172(57.1)79(26.2)31(10.3)19(6.3)粒细胞减少持续天数均值±偏差范围9.3±14.5-1-599.0±12.01-168疾病基线状况进展性缓和无变化185(61.3)117(38.7)2190(64.2)106(35.8)5原发感染发热原因不明确菌血症导管相关性肺炎皮肤软组织感染泌尿道感染其他89(29.3)91(29.9)34(11.2)27(8.9)27(8.9)2(0.7)34(11.2)94(31.2)89(29.6)31(10.3)23(7.6)20(6.6)3(1.0)41(13.6)入选标准：粒缺（粒细胞计数≤500/mm3）或在预计48h内可发展为粒缺的患者第58页/共74页P=0.52P=0.84P=0.30P=0.92(219/251)(202/237)(55/63)(171/185)(158/177)(43/50)(41/47)(32/37)临床治愈率(%)斯沃®治疗粒缺伴发热患者的

临床疗效与万古霉素相当JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.第59页/共74页与万古霉素比较，斯沃®治疗组的细菌清除率高，特别是肠球菌感染P=0.51P=0.95P=0.07P=0.02(5/9)(1/3)(27/44)(5/6)(1/4)(18/29)(4/4)(2/7)临床治愈率(%)斯沃®治疗粒缺伴发热患者的

细菌清除率优于万古霉素JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.第60页/共74页斯沃®更快缓解患者发热症状P=0.54P=0.49P=0.04P=0.01患者发热缓解时间(天)意向治疗人群临床疗效可评估人群发热缓解天数微生物学可评估人群第61页/共74页斯沃®具有良好的安全性不良事件类型不良事件例数(%)P利奈唑胺组(n=303)万古霉素组(n=300)不良事件总体229(75.6)232(77.3)0.61严重事件37(12.2)48(16.0)0.18药物相关不良事件总体52(17.2)72(24.0)0.04严重事件3(1.0)12(4.0)导致停药的药物相关不良事件11(3.6)15(5.0)0.41药物相关不良事件(发生＞5例患者)恶心10(3.3)8(2.7)NS皮疹6(2.0)10(3.3)NS呕吐9(3.0)6(2.0)NS腹泻3(1.0)8(2.7)NS红斑4(1.3)6(2.0)NS血清肌酸酐升高1(0.3)5(1.7)NS肾衰竭1(0.3)7(2.3)0.04第62页/共74页感染部位抗生素浓度不够感染部位的其他因素切开引流坏死组织医生诊断有误，如非感染性发热产生对抗菌药物耐药出现二重感染治疗无效的原因

北京大学血液病研究所第63页/共74页侵袭性真菌感染发病风险因