第5章消化系统药物

第5章消化系统药物第1页/共66页第五章消化系统药物

DigestiveSystemAgents第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents

发病机理：消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。在正常情况下，胃不会被胃液消化而形成消化性溃疡。发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多，胃粘膜的抵抗力下降，或两者兼而有之。当胃酸的分泌相对地超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力和碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时，含有胃蛋白酶的、低pH值的胃液会使胃壁消化，发生溃疡。第2页/共66页胃酸分泌过程与药物作用示意图

第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底-边膜上相应的受体，即组胺H2受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加；第3页/共66页第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递；第4页/共66页第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵—H/K-ATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸（即胃酸的主要成份）。第5页/共66页在这过程中，由组胺刺激增加的cAMP的作用比由乙酰胆碱和胃泌素刺激增加的钙离子的作用大得多，故组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸生成的作用远大于抗胆碱药和抗胃泌素药。H/K-ATP酶作为胃酸分泌的最后一步，故质子泵抑制剂抑制该酶的活性，可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。第6页/共66页另外，前列腺素可抑制胞内腺苷环化酶，减少cAMP分泌，减少胃酸分泌，同时还可以增加黏膜血流量和黏膜分泌，加强黏膜保护作用。幽门螺杆菌据研究被认为是导致消化性胃溃疡的主要因素之一，因此根除幽门螺杆菌是治疗消化性溃疡，防止复发的有效途径之一。第7页/共66页抗溃疡药物

第8页/共66页一、H2受体拮抗剂

（H2-ReceptorAntagonist）Na-胍基组胺（Na-Guanylhistamine）有拮抗H2受体的作用，证实了原来的设想。以后将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子，得到咪丁硫脲（Burimamide），比最先得到的Na-胍基组胺拮抗作用强一百倍，选择性好，成为第一个H2受体拮抗剂，但口服无效。第9页/共66页

研究者采用动态构效分析方法，发现在生理pH条件下，咪唑衍生物存在阳离子和两种不带电荷的[1,4]和[1,5]互变异构体，研究者经分析，认为拮抗剂的活性质点主要是[1,4]，即与组胺的相同，则拮抗作用可能增强。因此，R基团的变化，以增加[1,4]互变异构体的量是其主要研究方向。第10页/共66页

将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5-位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。后来发现有胃损伤和粒细胞缺乏症，试验中止。据分析，可能与Metiamide分子中存在硫脲基有关。后用硫脲的电子等排体取代胍替换硫脲基，因碱性强，在生理条件下，几乎完全为阳离子，活性较小。最后在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，减小了碱性，使阳离子减少，制得Cimetidine。研究终于获得成功，成为第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。1976年Cimetidine在英国率先上市，到1979年就在世界一百多个国家获得上市许可。第11页/共66页第12页/共66页西咪替丁Cimetidine第13页/共66页西咪替丁的化学性质酸稳定性差铜离子络合生成蓝灰色沉淀，与一般胍类区别。灼热，放出硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色第14页/共66页西咪替丁的作用本品能显著抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因和胰岛素等刺激引起的胃酸分泌，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用。临床主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、上消化道出血、高酸性胃炎等。副作用有抗雄激素作用，长期应用会导致男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳，停药后可恢复。是细胞色素P450酶抑制剂，会影响许多药物的代谢，合并用药需加注意。需维持治疗，停药后复发率高。第15页/共66页Cimetidine的合成

第16页/共66页盐酸雷尼替丁RanitidineHydrochloride

化学名N′-甲基-N-[2[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐（N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride）

第17页/共66页雷尼替丁的性质及作用灼热分解，放出硫化氢，使湿润的醋酸铅试纸显黑色。为呋喃类H2受体拮抗剂的代表药物，抑制胃酸分泌的强度是西咪替丁的4～10倍，治疗消化性溃疡的效果优于西咪替丁，用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡及反流性食管炎等。具有高效、长效和速效的特点，副作用小，无西咪替丁的抗雄性激素的副作用，对内分泌影响小。第18页/共66页Ranitidine的合成第19页/共66页H2受体拮抗剂的构效关系

碱性芳杂环区：咪唑环可以被其他芳杂环替代，不是活性必须结构。当用异噻唑或噁唑置换后，碱性降低活性随之下降；用碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换后，活性大为提高。亲脂性苯环、噻吩环置换后，活性明显下降。脒脲基团：在生理pH条件下，可部分离子化的极性基团作为“脒脲基团”，能保持其活性。四原子链：应保持长度不变，且无取代基。第20页/共66页二、质子泵抑制剂早期抗病毒药物研究中，发现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但肝毒性大。第21页/共66页

后来，发现苯并咪唑类化合物替莫拉唑，具有抑制胃酸分泌的作用，但不是通过拮抗H2受体，经进一步研究发现是在胃酸中离子化成活化形式，抑制H+-K+/ATP酶而发挥作用，毒理研究发现替莫拉唑有抑制甲状腺摄取碘的副作用。一系列苯并咪唑类化合物中，最终得到了抑制胃酸分泌强，疗效确切，副作用小的奥美拉唑。第22页/共66页奥美拉唑Omeprazole

化学名（R，S）-5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基）-1H-苯并咪唑（5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]

-1H-benzimidazole）第23页/共66页奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基

第24页/共66页亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性第25页/共66页奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体埃索美拉唑于2000年上市第26页/共66页

奥美拉唑在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，依次转化成螺环中间体（Spiroderivate）、次磺酸和次磺酰胺等形式。研究表明，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与H+/K-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，使H/K-ATP酶失活，产生抑制作用。实际上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药。因次磺酰胺的极性太大，不被体内吸收，不能直接作为药物使用；而在本药物的作用部位，能集聚奥美拉唑，并有使其活化的条件。第27页/共66页临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效第28页/共66页特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位第29页/共66页Omeprazole的合成第30页/共66页奥美拉唑结构改造吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环三部分为必需结构观点的确立。兰索拉唑等开发：吡啶环4－位引入氟烷氧基得到兰索拉唑稳定性和生物利用度更好，抗幽门螺杆菌活性更强，主要用于食管炎和十二指肠溃疡的治疗。苯并咪唑环5－位引入二氟甲氧基得到的泮托拉唑在疗效、稳定性和细胞选择性方面比兰索拉唑更好，生物利用度较奥美拉唑的高7倍。可逆质子泵抑制剂出现：雷贝拉唑是一种具有抗胃酸分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，能快速有效地抑制胃酸分泌，由于更易同分离，作用时间比奥美拉唑短。第31页/共66页第32页/共66页质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价键的结合第33页/共66页类癌的图片第34页/共66页研究中的可逆的质子泵抑制剂第35页/共66页小结目前临床上抗溃疡药物主要是H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。H2受体拮抗剂代表药物有西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁，其化学结构一般分成三部分：碱性芳杂环部分、脒脲基团、连接两药效基团的柔性四原子链或芳环系统。质子泵抑制剂是阻断胃酸分泌的最后一环节，因此抑制能力更强而且具有抗幽门螺杆菌的作用。奥美拉唑是质子泵抑制剂的代表药物，属不可逆抑制剂。该药进入胃壁细胞后，转化为活性代谢产物次磺酰胺后发挥作用。第36页/共66页思考题抗溃疡药有哪几类？西咪替丁的合成。雷尼替丁的作用机理？H2受体拮抗剂的结构特点？奥美拉唑抑制H＋／K＋－ATP酶活性的机理。第37页/共66页第二节止吐药Antiemtic分类1、抗组胺受体止吐药硫乙拉嗪2、抗乙酰胆碱受体止吐药地芬尼多3、5-羟色胺受体亚型5-HT3拮抗剂昂丹司琼第38页/共66页常用止吐药第39页/共66页5-羟色胺是一种神经递质，自身也具有多种生物活性，主要分为三个亚型。七十年代，发现甲氧氯普胺具有止吐作用，经深入研究发现放化疗会导致小肠和延髓的5-羟色胺释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射，5-HT3受体拮抗即可止吐。第40页/共66页该发现使5-HT3受体拮抗剂止吐药得以开发。结构类型包括吲哚类（如格拉司琼，托烷司琼）和苯甲酰胺类（甲氧氯普胺的衍生物，如西沙必利、达佐必利、氯波必利、阿立必利和西尼必利）。发现致吐机制和5-HT3受体拮抗剂止吐机制后，开发咔唑酮曼尼希碱类化合物昂丹司琼。第41页/共66页第42页/共66页一、5-HT3拮抗剂昂丹司琼Ondansetron第43页/共66页昂丹司琼的作用本品是强效、高选择性5-HT3受体拮抗剂，用于对癌症放化疗引起的呕吐，以及术后呕吐。第44页/共66页昂丹司琼的合成第45页/共66页二、其他止吐药盐酸地芬尼多叔胺特征反应

本品在枸橼酸的醋酐液中，加热显玫瑰红作用

本品为抗乙酰胆碱受体止吐药，用于治疗各种中枢性、末梢性眩晕，且具有止吐及抑制眼球震颤的作用，无抗组胺、镇静及麻醉强化副作用。第46页/共66页盐酸地芬尼多的合成第47页/共66页马来酸硫乙拉嗪鉴别

与硫酸甲醛反应呈淡红色-淡绿色，与钼酸铵反应呈（蓝）绿色。第48页/共66页马来酸硫乙拉嗪的作用本品为抗H1受体止吐药，能抑制化学敏感区和呕吐中枢产生镇吐作用。用于全麻或眩晕致恶心呕吐。第49页/共66页第三节促动力药

Prokinetics促动力药促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床主要用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等。分类多巴胺D2受体拮抗剂甲氧氯普胺外周性多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮西沙必利、红霉素第50页/共66页促动力药第51页/共66页西沙必利Cisapride第52页/共66页研究者从甲氧氯普胺出发，考虑到许多天然与合成的活性物质含有乙醇胺片断，选择了3-位氧代哌嗪衍生物进行其侧链替换，得到新合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4,4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后，合成了大量哌嗪1-位取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺衍生物。药理试验发现，包括西沙必利在内的几个化合物有较好的抗吐和促胃动力作用，选择西沙必利和另一化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）进行开发，最终西沙必利上市第53页/共66页西沙必利的作用可选择性的刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进胃、食管、肠道的运动，选择性高，几乎无椎体外系副作用。可能是激活新发现的5-羟色胺受体（5-HT4）而起作用。哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性，有四个光学异构体，药用其顺式的两个外消旋体严重的心血管系统副作用，2000年英美取消上市许可。第54页/共66页后来，伊托必利、莫沙必利等上市，伊托必利不会导致QT延长和室性心律失常，其代谢不依赖细胞色素P450，莫沙必利无类似的导致尖端扭转室性心动过速的电生理特征。第55页/共66页甲氧氯普胺Metoclopramide与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失。本品系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，有促动力作用和止吐作用。第56页/共66页甲氧氯普胺的合成第57页/共66页多潘立酮Domperidone为较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂，可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩，用于促进胃动力及止吐。第58页/共66页第四节肝胆疾病辅助治疗药物

AdjuvantforHepa