2020卵巢癌病因与危险因素

2020卵巢癌病因与危险因素（完整版）卵巢癌是发病率第二位的女性生殖器恶性肿瘤，但其病死率在妇科肿瘤中居于首位，在全球范围内，每年约有20万人被诊断为卵巢癌，12.5万人死于此病。由于卵巢肿瘤临床病理类型繁多，起病隐匿，扩散快，疗效不佳，且发病率呈逐年上升及年轻化趋势，缺乏有效的早期筛查及诊断方法，因而卵巢癌已成为严重威胁女性健康的妇科恶性肿瘤之一。一、病因假说.卵巢不断排卵理论：有研究表明，在未产妇中频繁、不断排卵导致卵巢上皮细胞受损，从而增加卵巢癌发生的风险。修复破坏的卵巢上皮细胞，需要DNA的合成，增加了细胞增殖率，细胞突变的机会增高，导致癌前病变或恶性表型的发生。.输卵管理论:相关研究输卵管理论获得越来越多的关注，这个理论描述了浆液性上皮性卵巢肿瘤起源于输卵管的想法。.神经内分泌免疫网络理论：下丘脑-垂体-卵巢轴释放的雌激素对免疫系统有重要影响，如果功能失衡可能在卵巢癌的发生、发展中起重要作用。.促性腺激素理论：根据促性腺激素理论，卵巢表面上皮通过促卵泡素和黄体生成素的刺激导致上皮性卵巢肿瘤发生风险增加。先天发育不足小鼠的卵母细胞受到过多促性腺激素刺激，卵巢肿瘤发生率增加。.雄激素/孕激素理论：推测卵巢癌危险因素增加可能与雄激素刺激卵巢上皮细胞关系密切，而孕激素会降低卵巢癌发生风险。孕激素对卵巢癌发生具有预防作用，妊娠和口服避孕药是目前公认卵巢癌发生的保护性因素。.雌激素理论:雌激素受体（estrogenreceptor,ER）-a、0与卵巢癌的关系受到重视，还可通过诱导肿瘤新生血管生成，产生有基因毒性的氧化代谢产物直接损伤DNA等促进卵巢癌的发生。.癌基因和抑癌基因理论：肿瘤的发生是多因素、多步骤的过程，包括癌基因的激活和（或）抑癌基因的失活。卵巢癌的发生是癌基因、抑癌基因多阶段相互作用的结果。癌基因激活和抑癌基因失活与卵巢癌的发生、发展密切相关。二、危险因素和流行病学大多数卵巢癌确诊已属晚期阶段，与卵巢上皮性癌相关的早期分子或组织生物标记物的变化是不为人所熟知的。尽管较多血清标记物的研究 ，仍然缺乏确切的血清标记物可用于及时监测、识别那些易患卵巢癌的女性。与其他癌症如结肠癌或宫颈癌相比，没有足够的组织学或血清标记物的相关信息允许临床医生评估妇女卵巢癌发生的风险，因此卵巢癌发生的危险识别主要是基于流行病学研究。（一）遗传因素卵巢癌最重要的危险因素之一是卵巢癌的家族史 ，尤其是一级亲属患有卵巢癌的风险更高。（二）生殖因素.妊娠：病例对照研究中表明妊娠可降低卵巢癌发生风险。有学者认为妊娠次数与卵巢癌呈负相关关系，怀孕7次以上的妇女与未产妇女比较发生卵巢癌的危险性明显降低，晚期怀孕比早期怀孕的女性发生卵巢癌的概率较低，在35岁后怀孕降低卵巢癌的风险是25岁之前怀孕降低卵巢癌风险的两倍。相关研究发现首次妊娠与末次妊娠间隔时间越长 ，明显降低卵巢癌发生风险。一些学者推测妊娠对卵巢癌的保护作用可能与排卵无关 ，可能与妊娠可以清除卵巢癌癌前病变或受损的细胞有关[19]。.激素：越来越多的证据表明，卵巢上皮细胞是一种受激素环境强烈影响的器官。相关研究表明，生殖激素水平可以直接在卵巢上皮细胞中具有强大的生物学效应，从而影响卵巢癌的发生。孕激素介导细胞凋亡的影响可能是卵巢癌的保护性因素，所以口服避孕药和怀孕（高孕激素状态）可降低卵巢癌发生的风险。同样，类视黄醇、维生素D和非甾体抗炎药可能有预防卵巢上皮细胞恶变的生物学效应，而雌激素和雄激素可能对卵巢上皮细胞有刺激作用，增加卵巢癌发生的风险。.避孕:病例对照研究表明，口服避孕药可以降低卵巢癌发生的风险。使用口服避孕药三年或三年以上的女性降低 30%〜50%上皮性卵巢癌的发生风险。放置宫内节育器与卵巢癌关系的研究，国外较少见，国内俞鸣做了研究，结果为放置宫内节育器是卵巢癌的保护性因素。众多流行病学研究表明，输卵管结扎可以减少卵巢癌发生的相对危险度 ，不论是放置宫内节育器还是输卵管结扎术都可以阻止污染物及致癌剂经阴道逆行至卵巢从而减少卵巢受损害机会。.母乳喂养：多数研究表明，母乳喂养可以降低卵巢癌发生的风险。 Danforth等[22]做了一项大型研究结果表明母乳喂养的妇女较从来没有母乳喂养的妇女患卵巢癌的风险明显降低，母乳喂养18个月或以上的妇女与从来没有母乳喂养妇女相比，患卵巢癌的风险可降低34%。（三）疾病因素.妇科炎症：有研究证明炎症在上皮性卵巢癌的发生和发展中起着重要作用，盆腔炎的临床表现是一个显著的炎症过程，涉及子宫、输卵管和卵巢，研究表明盆腔炎可提高卵巢癌发生的风险。.多囊卵巢综合征：多囊卵巢综合征患者表现出异常的下丘脑-垂体促性腺激素分泌。LH、雄烯二酮和雌酮显著增高，FSH显著降低。LH释放脉冲频率增加，可能导致LH持久性刺激卵巢，卵巢雄激素分泌增加和卵泡成熟障碍，从而导致卵巢癌的发生。.子宫内膜异位症：子宫内膜异位症被认为可以增加卵巢癌发生的风险。其机制尚不十分明确，有学者提出，慢性炎症可导致子宫内膜异位植入，导致恶性病变转化。子宫内膜异位症的抗孕激素作用，从而降低潜在的激素保护作用，子宫内膜异位症相关的卵巢癌最常见的组织学类型是透明细胞癌和子宫内膜癌。（四）生活因素.吸烟：吸烟对卵巢癌发生的风险影响并没有得到肯定的结论。研究发现曾经吸烟或正在吸烟的女性可增加卵巢黏液性癌的发生率，而不影响其他组织学类型卵巢癌的发生。虽然吸烟和卵巢癌之间没有得到很好的生物学基础的研究，但尼古丁及其代谢产物在卵巢组织中被发现。这些有害毒物可以在卵巢表面上皮细胞中直接导致DNA损伤。此外，在女性吸烟者血液中发现具有较高促性腺激素和雄激素水平，这两者都可以对卵巢产生不利影响。.饮食：高脂肪饮食是卵巢癌的高危因素，相反，多食蔬菜以及水果等素食人群卵巢癌发生风险降低。发达国家饮食结构中肉食较多，其卵巢癌发病率较发展中国家高。研究数据表明，食肉多与食肉少的女性相比，卵巢癌风险增加;相反，多食蔬菜水果对卵巢癌发生具有预防作用。相关研究认为咖啡与糖可增加卵巢癌发生风险，而饮茶对卵巢癌发生具有保护作用，且随着饮茶时间的延长，其保护作用越强。其他饮食因素如纤维素、胡萝卜素以及维生素等均被认为可在一定程度上降低卵巢癌发生的风险 ，但目前尚未定论.运动：运动和卵巢癌发生风险之间的关系并不是很明显。某研究发现适度锻炼降低卵巢癌发生风险，剧烈运动可增加卵巢癌发生风险。其机制可能是体力活动改变人体激素水平，可能会导致排卵障碍，降低雌激素，增加促性腺激素，从而增加卵巢癌发生风险。（五）其他因素.滑石粉：研究表明使用滑石粉可增加卵巢癌发生风险，原因可能是其环境毒素可以进入生殖道向上迁移通过子宫和输卵管进入腹腔，危及卵巢。20世纪60年代滑石粉被认为是一种已知的致癌物质，在随后的动物和人类身体中研究表明，滑石粉沉积在女性生殖道不仅可以达到卵巢，而且还在卵巢肿瘤中发现滑石颗粒，研究表明使用滑石粉可增加卵巢癌发生风险。.手术因素：子宫切除术和输卵管结扎手术都可以降低卵巢癌发生的风险。病例对照研究中，子宫切除术（不包括卵巢切除或输卵管切除）可降低卵巢癌发生风险，输卵管结扎的妇女较没有输卵管结扎的妇女明显降低患卵巢癌的风险。手术的保护作用还延伸到患遗传性卵巢癌的女性 ，在遗传性卵巢癌临床研究组与病例对照组研究中表明，输卵管结扎降低卵巢癌风险。输卵管结扎术和口服避孕药结合使用，进一步降低了卵巢癌发生风险。输卵管结扎术和子宫切除术的保护作用机制尚不清楚 ，但理论上可认为达到卵巢的环境致癌物被堵塞。如果输卵管确实是一些卵巢癌的来源，切除输卵管可预期降低卵巢癌的发生风险。.肥胖因素：肥胖可能会增加卵巢癌发生风险，体重指数(BMI)>30kg/m2和卵巢癌发生密切相关。学者认为，肥胖增加卵巢癌发生的风险主要通过激素机制，肥胖被认为可以导致肾上腺雄激素分泌增加，与内源性雌激素增加有关。.地理因素：世界范围内卵巢癌存在地理分布的特点，在美国南部妇女比北部妇女患卵巢癌的风险，］美国国家海洋和大气管理局 ，统计表明曝晒可增加卵巢癌发生的风险，由于阳光引起皮肤产生维生素D,维生素D可能在恶性卵巢上皮细胞中有诱导细胞凋亡，导致基因受损等生物效应，从而增加卵巢癌发生的风险［44］。三、总结综上所述，虽然近年来关于卵巢癌的病因学说很多，病因仍不明确，但目前通过大量流行病学研究发现多个卵巢癌危险因素。其中遗传性因素是至今为止最肯定也是最主要的危险因素。此外 ，妊娠、母乳喂养、口服避孕药、输卵管结扎、子宫切除术等均为卵巢癌保护性因素 ；而妇科炎症、滑石粉、吸烟