原发性肝癌治疗现状和进展

原发性肝癌治疗现状和进展livercancerinworld原发性肝癌治疗现状和进展2/40原发性肝癌治疗现状和进展3/40流行病学美国流行病学资料提醒HCC发病率在上升在英国，每年HCC引发约1500例死亡。40%病例HCC是基础肝病首发表现在日本则80%HCC病例，在无症状期经过对已知有肝硬化患者筛查发觉全世界HCC流行率与病毒性肝炎流行相平行，大多数病例伴有HBV或HCV感染,发达国家HCC发病率增加可能是HCV感染流行直接结果酒精性、遗传性血色素病性和罕见原发性胆汁性肝硬化亦有相关性原发性肝癌治疗现状和进展4/40流行病学原发性肝癌是严重威胁人类健康恶性肿瘤之一WHO统计，全球每年新发肝癌病例100~150万例全世界45％以上肝癌发生在我国。原发性肝癌治疗现状和进展5/40国家卫生部1999年统计自90年代以来原发性肝癌已上升为恶性肿瘤第二位,在城市仅次于肺癌,在农村仅次于胃癌全球每年约有31万患者,中国每年有13万患者死于肝癌，占全球肝癌死亡总数42%深入研究肝癌预防与治疗，降低其死亡率是我们使命原发性肝癌治疗现状和进展6/40肝癌治疗历史回顾50年代肝癌临床进展(大肝癌切除)主要是建立在解剖和生化进步基础上;60-70年代肝癌临床进展（肝移植和小肝癌）主要建立在免疫学进步基础上；80年代肝癌临床进展（二期切除、局部治疗等）则以电脑、新技术为主要研究背景；90年代生物学治疗进步和推进。原发性肝癌治疗现状和进展7/40国外肝癌治疗现实状况

Theoptimalmanagementofhepatocellularcarcinomadependsonavarietyoffactorsincludingthesize,number,anddistribution(unilobarvs.bilobar)oftumors,therelationshipofThetumortohepaticvasculature(肝癌血管)thestatusofdistantmetastases(远处组织关系)theseverityofliverdisease(Child-Pughscore),原发性肝癌治疗现状和进展8/40thesuitabilityofthepatientforlivertransplantation,(移植适应症?)thefunctionalstatusofthepatient,andlocalexpertise.(病人肝功教授意见)Themeansurvivalofsymptomaticpatientswithhepatocellularcarcinomaisapproximately2–3months(大约病程)Thedoublingtimeofthetumorsizeis2–3months.Optimalmanagementshouldattempttoprolongwithoutcompromisingqualityoflife.(最正确生命质量)

原发性肝癌治疗现状和进展9/40Hepatocellularcarcinomaisrelativelyinsensitivetosystemicchemotherapyorradiotherapyand,therefore,theseoptionswillnotbediscussed.Thefollowingtreatmentoptionsareavailabletopatientswithhepatocellularcarcinomainourcenter:

Surgicalresection

Livertransplantation

Cryosurgery

Hepaticarterychemoembolization

Percutaneousethanol

Radiofrequencyablation(surgicalandpercutaneous)

Cisplatingelinjection

Managementshouldbeateamapproach.

原发性肝癌治疗现状和进展10/40国外肝癌治疗SelectaTreatmentOption:RadiofrequencyAblation（消融/切除）Cryotherapy/Cryosurgery（冷冻疗法/手术）Chemotherapy（化学疗法）Chemoembolization（化学栓塞）PercutaneousEthanolInjection(PEI，无水酒精注射)HepaticArterialInfusion(HAI，肝动脉灌注)Radiation（放射治疗）Resection（切除手术）原发性肝癌治疗现状和进展11/40手术在肝癌治疗中仍占主导地位手术治疗包含:根治性切除、姑息性切除和姑息性外科和肝移植四类肝癌根治性切除是治疗肝癌最主要、最有效方法

外科手术技术进步,肝癌手术死亡率显著降低,术后并发症显著降低

外科治疗已使肝癌由不治之症变为部分可治之症，但最突出问题是切除率低而复发率高肝移植也只可使部分不能切除患者获益,但也存在术后复发、供肝起源有限、花费大、技术要求较高，难以普遍开展为提升切除率，降低复发率，延长大多数患者生存期并提升存活质量，综合治疗规范已逐步形成原发性肝癌治疗现状和进展12/40我国外科手术治疗肝癌现实状况肝切除术仍是当前为止肝癌治疗最有效治疗方法综合治疗在改进病人生存质量.延长病人生存时间方而发挥极积作用但肝癌外科治疗中依然存在许多问题值得深入研究，从术前评定、治疗方式选择、术后肿瘤复发治疗以及病人预后判断等很多方而都缺乏规范,需要在今后工作中加以处理。

原发性肝癌治疗现状和进展13/40放射介入化疗栓塞是近年

肝癌非手术治疗一大进展1953年Seldinger创用经皮股动脉穿刺作动脉造影现在肝动脉化疗栓塞(TACE)已超出放射治疗，成为非手术疗法中首选方法，适于不能切除肝癌治疗。因为肝癌血供多来自肝动脉，所以，栓塞肝动脉即可造成癌大部分坏死。但癌结节周围血供来自门静脉，单用TAE难以根治，故能够采取门静脉肝动脉分期治疗。原发性肝癌治疗现状和进展14/40肝癌介入治疗现实状况采取介入疗法肝动脉插管化疗、栓塞方法(TACE)治疗不能手术切除肝癌和术后复发肝癌，取得了良好效果介入疗法已被公认为治疗不能手术切除和术后复发肝癌首选方法但肝癌介入治疗后复发、转移问题仍未处理，影响了其远期生存率。原发性肝癌治疗现状和进展15/40超声导引经皮穿刺

局部治疗快速发展包含瘤内无水乙醇注射(PEI)、射频治疗、冷冻治疗以及微波治疗、醋酸瘤内注射、瘤内热盐水注射等，其中超声导引经皮穿刺瘤内无水乙醇注射已成为不能切除小肝癌有效疗法

这些治疗方法优缺点:优点创伤小、病人恢复快；

缺点有治疗范围不足隐患、易复发、预后差原发性肝癌治疗现状和进展16/40原发性肝癌放射学治疗进展近年来伴随放射物理学和放射生理学研究进展，进展了放疗设备，采取钴60γ射线或电子直线加速器X射线、高能射线等，对肝癌照射方法和范围也有了改进，由原来全肝照射－局部照射－全肝移动放照射－手术定位局部照射和超分割照射等，使肝癌放疗效果有显著提升，副作用则降低到最低水平。主要包含体外放射治疗和体内放射治疗。原发性肝癌治疗现状和进展17/40原发性肝癌放射学治疗进展在TACE应用之前，放射治疗曾被作为肝癌非手术治疗中首选方案。伴随影像诊疗技术发展，计划治疗系统（TPS）应用，使投照范围、剂量等准确性都有显著提升。照射后，半数以上肝癌病例病情皆可缓解。1年生存率据各家汇报在34.3%～59.6%之间。近年立体定向放射治疗应用，对肝癌可望有更加好疗效。放射治疗不受肿瘤所在解剖部位限制，在各种局部治疗方法中是其最大优点。凡肿瘤相对局限，肝功效尚能代偿病例，皆可考虑作放射治疗原发性肝癌治疗现状和进展18/40原发性肝癌放射学疗效评价放疗对肝癌相对不敏感。但对于全身情况很好，肝功效基本正常不足肿瘤（主要位于右肝），部分病例可获根治。对肿瘤较大或发生转移者，也有一定姑息疗效。病情较重者可用以缓解症状，如肝门区肿瘤或胆管压迫所致阻塞性黄疸、骨转移引发剧痛等。对于严重肝硬化、肝功效损害和全身情况差或伴发肝昏迷、消化道出血者不宜放疗。常规外放射治疗缺乏肿瘤靶向性，肝组织难以耐受高剂量放射，肝硬化对放射耐受性更低。为提升放射疗效和减轻放射性肝损伤，当前多采取移动条野照射。原发性肝癌治疗现状和进展19/40放疗与中药适用可提升疗效，中药主要作用是减轻放疗副作用和放射性肝损伤。采取超分割放疗与肝动脉化疗交替治疗，可使放疗增敏，并降低放射后肿瘤细胞亚致死损伤修复。近年采取适形放疗，有望安全地提升肝肿瘤内放射剂量，尽可能降低正常肝实质和周围组织受累。离子束治疗是外放射治疗新形式，质子束能聚焦靶向肝癌组织，对于伴显著肝硬化肝癌患者也多能耐受。以对肝癌有亲和力抗体或非抗体作为载体，与放射性核素组成交联物进行内放射治疗，特异导向肿瘤，可较多杀伤肿瘤而较少损害正常组织。

原发性肝癌治疗现状和进展20/40射频消融治疗肝脏肿瘤现实状况肝肿瘤射频消融总成功率各不相同。成功率之间差异无疑受各种原因影响，包含患者选择、操作者经验及所使用设备。当前，在影响肿瘤完全消融原因上，瘤负荷大小可能会超出技术原因，所以增加患者长久生存率能力受到了限制。未来射频消融成功主要决定于射频电极针及发生器设计以及对射频消融使肿瘤坏死适当路径了解。当然，与原始单极未绝缘射频电极针相比，新型电极针及更强大射频发生器会使组织坏死体积增加。深入改良正在进行中。未来策略应该是改变肿瘤对射频治疗反应原发性肝癌治疗现状和进展21/40肝癌基因治疗深入展望

即使肝癌基因治疗已取得了一些进展，但仍存在着诸如治疗基因尚不十分理想及体内基因转染效率低等不足。未来应重点向以下几个方向发展：(1)使用增殖腺病毒载体或寻找新病毒表示载体当前使用增殖腺病毒载体文件报道逐年增多，如OBYX-015已进行临床II期试验。在新病毒载体方面，HIV病毒载体当前研究较热，有望成为代替腺病毒基因治疗载体。(2)调控目标基因在细胞中表示应用肝癌特异性基因表示载体或使用四环素转录控制开关系统使目标基因有序和可控表示。原发性肝癌治疗现状和进展22/40(3)寻找新肝癌相关基因，以期提升在肝癌组织中表示阳性率。(4)多基因联合治疗。如用腺病毒介导p53,B7-1,GM-CSF和IL-2等4种目标基因能在肝癌细胞系中高效表示，且能抑制肝癌细胞生长和诱导其凋亡。(5)联合治疗，可采取基因治疗与放疗、化疗等相结合综合治疗。即使基因治疗有良好耐受性和很低毒性，但迄今为止临床效果仍不显著。最少当前基因治疗对转移性肝癌作用是有限，但它可作为放疗、化疗或手术切除辅助治疗而延长患者生存期。原发性肝癌治疗现状和进展23/40肝移植郑树森院士浙江大学

肝移植是20世纪60年代后期兴起重大新技术，已成为终末期肝病最有效临床治疗伎俩。国内自70年代后期开展此技术，因为各种原因至90年代后期方进人成熟阶段，迄今全国肝移植例数已逾4000多例原发性肝癌作为终末期肝病，一直是肝移植主要适应证之一，但因为早年肝癌肝移植结果并不理想,病人多在2年内肿瘤复发死亡,因而国外不少中心已经不把晚期肝癌作为手术适应证，而仅把小肝癌作为肝移植受者。

原发性肝癌治疗现状和进展24/40国内在肝移植早期，多以晚期肝癌为主要指征，近年因为肝移植手术技术成熟，亦逐步趋于以小肝癌为主要指征。但因为我国肝癌每年有11万多人死于此病，占全世界肝癌死亡人数53%。临床确诊肝癌多以晚期肝癌病人为主，而前期经验提醒晚期肝癌肝移植后确可延长生命，改进生活质量。因而肝癌是否作为肝移植手术适应征，手术指征怎样选择，已成为我国肝移植所面临主要课题。原发性肝癌治疗现状和进展25/40浙江大学郑树森院士指出应尽快制订中国肝癌肝移植选择标准当前国际上广泛采取米兰标准以肿瘤大小作为肝移植选择标准不适合我国国情在我国，是否对肝癌患者施行肝移植治疗关键是门静脉主干及其分支有没有癌栓侵犯郑院士强调提升肝癌肝移植疗效关键是防治肝癌复发，应全方面考虑，在手术操作方面应尽可能防止过多搬动肝脏，解剖第一肝门时，应先阻断向肝血流术后降低免疫抑制剂用量等等，以取得肝癌肝移植最正确疗效原发性肝癌治疗现状和进展26/40我国器官移植立法建设

卫生部副部长黄洁夫教授介绍了我国器官移植立法建设：我国将对器官移植进行规范，人体器官移植立法将遵照八大标准，包含自愿、知情同意、公平公正、技术准入、非商业化、自主决定、以人为本、依法行政等。在此标准基础上我国颁布《人体器官移植条例》，黄洁夫副部长尤其强调了非商业化标准，1991年世界卫生组织经过人体器官移植指导性标准，要求人体及其各个部分均不应成为商业交易对象，包含登广告求取、提供器官，及支付、收取钱财行为等都应给予禁止，同时也禁止任何参加器官移植程序个人或机构收取适当服务费用之外酬劳。原发性肝癌治疗现状和进展27/40我国器官移植立法标准明确要求

在器官摘取、保留、运输等项目上能够收费但器官本身绝对不能用作买卖。另外，我国还将对器官移植技术实施准入制，只有具备一定技术条件、医疗设备和技术人员医疗机构才能从事器官移植。原发性肝癌治疗现状和进展28/40原发性肝癌规范化综合治疗肝癌发病隐匿,非常规体检者发觉时多属晚期,所以就诊者中适合外科治疗百分比不高,能根治性切除者百分比更低,即使根治性切除,术后5年转移复发率仍高达60%以上。低切除率和高转移复发率已成为制约肝癌外科治疗效果关键。为提升肝癌治疗效果,按照肝癌发生发展规律结合详细病例特点采取各种治疗方法有序联合—规范化综合治疗可到达1+1>2效果,已成为当前肝癌治疗主要步骤。

原发性肝癌治疗现状和进展29/40标准上能根治性切除者先切除,待患者肝功效与免疫能力恢复后行辅助治疗,包含:

1.肝动脉预防性灌注化疗栓塞,一则可及早发觉和治疗可能存在残癌,二则可抑制再生结节过分增生、诱发癌变。经体静脉全身化疗有害无益,口服氟脲嘧啶类药品可径门静脉系统入肝而起一定效果。2.免疫修饰治疗。3.中医药扶正理气，增加免疫能力等等可酌情选取。原发性肝癌治疗现状和进展30/40可根治切除者先行介入治疗不但可损坏肝功效,加大手术难度和风险同时可增加肺转移率。术后远期复发若预计可根治性切除者应尽可能先切除然后辅助治疗,其效果与首次手术相同。近期复发则应先介入或局部治疗,经亲密屡次随访后证实可行根治性切除者再行根治性切除。原发性肝癌治疗现状和进展31/40不适合根治切除者继续介入或局部治疗。预计不能耐受根治性切除大肝癌则先行介入治疗或肝动脉结扎插管继以肝动脉灌注化疗栓塞也可辅以局部治疗,放射、免疫修饰、中医中药等,待瘤体缩小、余肝增生至可耐受根治性切除时行二步切除,然后继续辅助治疗。研究证实介入治疗后即使影象学检验肿瘤已完全死,AFP已由阳性转为阴性者中肿瘤组织实际并未完全坏死百分比高达80%左右,所以介入后一旦适合根治性切除时应抓住机会作根治性切除,不然可能永远失去根治机会。

原发性肝癌治疗现状和进展32/40姑息性切除因效果极差标准上应该放弃,唯一例外是伴有门静脉主干癌栓或胆管癌栓形成者因非手术治疗效果极差,如预计患者能够耐受手术可在切除肿瘤同时取出门静脉或胆管内癌栓,并于肝动脉和门静脉内植入药品输注装置、备术后灌注化疗,经验表明此虽为姑息性切除但其效果常优于非手术治疗,少数甚至有存活5年以上希望。原发性肝癌治疗现状和进展33/40二十一世纪外科仍将在肝癌治疗中占主要地位，其作用还可能因其它疗法进步，尤其是局部治疗与生物治疗进步而赋予新生命力。在小肝癌治疗上，外科可能部分被局部治疗所取代；在大肝癌治疗上，伴随局部治疗进步，外科将在缩小后切除方面发挥更大作用；因为预防转移复发研究进步，外科疗效将有较大幅度提升。

原发性肝癌治疗现状和进展34/40二十一世纪肝癌非手术治疗中，局部治疗仍将有较大发展，如Rossi等经皮使用可扩展RF（射频）针型电极，治疗