从LTPM的角度谈耐药管理final

1从长久病人管理角度谈慢乙肝患者耐药管理哈医大二院李树臣从LTPM的角度谈耐药管理final第1页目录2从LTPM的角度谈耐药管理final第2页HBV进入肝细胞核并整合到人体DNA中，以cccDNA为模板不停进行复制1cccDNA半衰期长（35-70天2)，极难从体内彻底去除，是HBV连续感染关键原因乙肝病毒（HBV）感染人体特点——HBV感染难以完全根除Ganem&Prince,NEnglJMed;350:1118-1129WilliamR.Addisonetal.Jvirology;76(12):6356-63633从LTPM的角度谈耐药管理final第3页EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol;50:227-242LokAS.AntiviralTherapy;9:1013–1026SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine;150:104-112HBVinfectioncannotbecompletelyeradicatedduetothepersistenceofcccDNAinthenucleusofinfectedhepatocytes1TreatmentwithcurrentlyavailableantiviralagentshasverylittleeffectoncccDNA.Thus,eliminationofthepoolofcccDNAultimatelydependsonhepatocyteturnover2Fromthetimeofinitialdiagnosis,optimalmanagementofHBVinfectionrequiresalifetimeofroutinemonitoring3因cccDNA连续存在于感染肝细胞核，HBV感染不能完全根除从确诊开始，HBV感染最正确管理要求终生常规监测慢乙肝长久管理必要性现有抗病毒药品对cccDNA效果很小，所以去除cccDNA储存最终还需依靠肝细胞本身更新4从LTPM的角度谈耐药管理final第4页指南中慢乙肝长久治疗目标达成需要长久管理LokASF&McMahonB.Hepatology.;50:1–36EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol;50:227-242从LTPM的角度谈耐药管理final第5页中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南年更新版（待定稿）EASL指南和中国新版指南(待定稿)相继提出将“预防肝病进展”、“改进生活质量，延长生存时间”作为长久治疗目标慢乙肝管理模式也伴随治疗目标长久化和全方面化发生对应转变指南中慢乙肝长久治疗目标达成需要长久管理从LTPM的角度谈耐药管理final第6页慢乙肝患者需要最少2年以上长久治疗慢乙肝长久治疗患者群体HBeAg(+)HBeAg(-)总疗程最少2年总疗程最少2年半患者都最少需要2年以上长久治疗延长疗程提议指南提议：

即使到达停药标准，疗程延长可降低复发指南提议：

这类患者复发率高，疗程宜延长（I类证据）尤其需要长久治疗、甚至终生治疗患者群体：肝硬化以及合并肝硬化患者高危人群：如家族史中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南年更新版（待定稿）从LTPM的角度谈耐药管理final第7页大部分HBeAg阳性患者需长久抗病毒治疗HBeAg阳性患者短期抗病毒治疗核苷（酸）类似物1年干扰素6个月－1年HBeAg血清转换未达HBeAg血清转换20%-30%1,270%-80%80%维持应答320%反跳3大约80%HBeAg阳性患者需长久治疗维持对病毒抑制仅约20%HBeAg阳性患者可经过短期治疗实现较长久病毒抑制EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol;50:227-242中华医学会感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》版Lauetal.LiverInternational.,Oct;512-520中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南年更新版（待定稿）停药标准：HBVDNA低于检测标准ALT复常HBeAg血清学转换

上述标准到达后巩固最少1年（经过2次间隔6个月复查）从LTPM的角度谈耐药管理final第8页HBeAg阴性患者短期抗病毒治疗核苷（酸）类似物1年干扰素6个月－1年HBsAg血清转换<3%1,2绝大部分患者需长久治疗维持对病毒抑制仅<3%HBeAg阴性患者可经过短期治疗实现较长久病毒抑制EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol;50:227-242中华医学会感染病学分会《慢性乙型肝炎防治指南》版中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南年更新版（待定稿）HBeAg阴性患者更需要长久抗病毒治疗停药标准：HBVDNA低于检测标准ALT复常

上述标准到达后巩固最少1年半（经过3次间隔6个月复查）从LTPM的角度谈耐药管理final第9页1.KeeffeE.ClinGastroenterolHepatol.;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt.;2:263–283.

3.LokASF&McMahonB.Hepatology.;50:1–36.4.EASLJury.JHepatol;50:227–242.强效且持久病毒抑制耐药是CHB患者实现长久管理目标障碍长久目标预防疾病进展延长生存时间HBVDNA

低至不可测定HBsAg

血清转换HBeAg(+)患者HBeAg

血清转换ALT

复常肝脏组织学改善提升生活质量耐药从LTPM的角度谈耐药管理final第10页中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南年更新版（待定稿）最好选取耐药发生率低核苷（酸）类似物治疗最好选取干扰素或耐药发生率低核苷（酸）类似物治疗需尤其注意需长久抗病毒之治疗患者群体从LTPM的角度谈耐药管理final第11页慢乙肝抗病毒耐药临床危害12从LTPM的角度谈耐药管理final第12页抗病毒耐药临床危害13耐药发生降低或抵消了药品治疗效果2耐药可能会降低组织学获益3发生耐药后继续用该药治疗，病毒会产生代偿性位点置换，使耐药病毒株复制能力加强，对后续药品敏感性降低或丧失4开始治疗前必须慎重考虑耐药原因治疗过程中应严密监察耐药发生1中华医学会肝病学分会等.慢性乙型肝炎防治指南年更新版（待定稿）LiawYF,etal.NEnglJMed;351:1521–1531DienstagJLetal.Gastroenterology;124:105–117LeeY-Setal.Hepatology;43:1385-1391从LTPM的角度谈耐药管理final第13页抗病毒耐药临床危害14野生株

(n=221)随机分组后时间（月）0510152025061218243036疾病进展患者百分比（%）抚慰剂

(n=215)5%21%M204I/V突变

(n=209,49%)13%耐药发生大大抵消了抗病毒治疗长久获益LiawYF,etal.NEnglJMed;351:1521–1531.LiawY-F,etal.SeminLiverDis.;25(Suppl1):40-7从LTPM的角度谈耐药管理final第14页耐药可能阻断组织学获益3年LAM治疗为多数患

者带来坏死性炎性活动

下降及纤维化逆转三分之二(41/63)患者

于3年随访中出现耐药*坏死性炎症评分下降≥2分(治疗前vs.24个月LAM治疗)组织学改进因YMDD

突变株出现而降低AdaptedfromDienstagJLetal.Gastroenterology;124:105–117肝脏组织学改进因患者出现LAM

耐药而降低患者百分比%1年2年3年20%40%60%80%100%77%77%67%56%45%36%未发生YMDD变异YMDD变异株<1年YMDD变异株<2年5年累计耐药率80%坏死性炎症改进*从LTPM的角度谈耐药管理final第15页耐药造成后续治疗困难10.1核苷初治患者LAM耐药患者1048周时HBVDNA自基线平均改变(log10拷贝/ml)p<0.01-4.04-2.39LeeY-Setal.Hepatology;43:1385-139148周时ADV耐药突变患者百分比*(%)020406080100核苷初治患者LAM耐药患者18%10/570/38*N236T或A181T/V拉米夫定耐药后换用阿德福韦酯治疗，疗效下降，耐药率增加p<0.0116从LTPM的角度谈耐药管理final第16页乙肝病毒耐药对不一样类型CHB患者影响17慢乙肝患者类型耐药后果普通慢乙肝炎症复燃组织学进展和恶化HBeAg血清学转换降低，甚至逆转ALT异常和HBVDNA升高肝硬化因治疗失败造成肝炎严重恶化因为LAM耐药株连续感染造成肝炎复燃增加失代偿危险增加肝移植移植失败和死亡FungSandLokA.AntivirTher;9:1013–1026.从LTPM的角度谈耐药管理final第17页乙肝病毒耐药成本18从LTPM的角度谈耐药管理final第18页耐药增加额外医疗成本$329$572$580$709$0$100$200$300$400$500$600$700$800泰国台湾中国大陆南韩每位患者年成本(USD)＊耐药发觉后首年内直接医疗成本，主要包含门诊与住院服务，如试验室化验及消耗品使用等(不计算药品成本)ChengJ,etal.

HepatolInt;2:S73(AbstractOL-095),andoralpresentationattheHK-ShanghaiILC.

发生耐药后第1年直接医疗成本＊19从LTPM的角度谈耐药管理final第19页耐药后续治疗造成成本效益比下降205年用药总成本（USD）5年DNA降至不可测概率每1例HBV-DNA降至不可测花费成本(USD)LMV/ADV1379467%20500ADV/LMV1358053%25600ETV1368695%14400LVD/ADV：先使用LVD（拉米夫定）治疗，耐药后加用ADV（阿德福韦酯）ADV/LVD：先使用ADV（阿德福韦酯）治疗，耐药后加用LVD（拉米夫定）ETV：恩替卡韦单药治疗DanYY,etal.HepatologyInternational;2:284-295从LTPM的角度谈耐药管理final第20页乙肝病毒耐药对公共卫生影响21从LTPM的角度谈耐药管理final第21页乙肝病毒DNA聚合酶基因-乙肝表面抗原基因重合22LocarniniSClinLiverDis;14:439-459HBV基因组中，P区（聚合酶）与S区（表面抗原）重合，所以P区核苷酸变异能够影响S区（表面抗原）蛋白表示从LTPM的角度谈耐药管理final第22页KamiliS.etal.Hepatology；49:1483-1491LocarniniSA.etal.Antiviraltherapy;15:451-461选择性HBsAg突变产生各种核苷（酸）类似物选择性HBsAg突变位点从LTPM的角度谈耐药管理final第23页P区（聚合酶区）突变与免疫逃逸24LocarniniSA.etal.Antiviraltherapy;15:451-461从LTPM的角度谈耐药管理final第24页公共卫生面临挑战ADASMs：抗病毒药品相关S基因突变，造成HBsAg抗原性改变ADAPVEMs：抗病毒药品相关潜在疫苗逃逸突变。核苷类似物耐药，可造成HBsAg‘α’决定簇发生变异，使现行乙肝疫苗失去保护能力耐药病毒株传输：拉米夫定耐药乙肝病毒株传输可能，从而改变慢乙肝自然史，给慢乙肝防治工作造成困难25从LTPM的角度谈耐药管理final第25页ADAPVEM:抗病毒药品相关潜在疫苗逃逸突变ADAPVEMs公共健康意义26ADAPVEMs可感染初治（抗乙肝s-）个体ADAPVEMs可感染乙肝疫苗免疫接种（抗乙肝s+）个体Clements,J.etal.BullWHO;88:1-80耐药病毒可避开疫苗保护预防耐药很主要核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝病毒个体选择ADAPVEMs从LTPM的角度谈耐药管理final第26页慢乙肝耐药管理27从LTPM的角度谈耐药管理final第27页耐药管理策略28耐药有效管理是更持久病毒抑制和提升长久慢乙肝患者疗效关键预防耐药

初始选择强效病毒抑制+低耐药药品预测耐药

高基因屏障药品挽救治疗耐药发生后调整改疗方案Roadmap概念？从LTPM的角度谈耐药管理final第28页耐药管理策略29从LTPM的角度谈耐药管理final第29页30挽救治疗耐药发生后调整改疗方案?从LTPM的角度谈耐药管理final第30页挽救治疗标准早期进行耐药监测，针对病毒抑制不充分患者及时调整改疗方案，早期开始行挽救治疗病毒学突破是耐药首要迹象，应该在仅有病毒学突破时就行挽救治疗，而不是在已经发生生化学突破时再考虑行挽救治疗经过病毒监测早期诊疗耐药及时进行挽救治疗是耐药管理主要步骤31从LTPM的角度谈耐药管理final第31页现有核苷（酸）类似物耐药后挽救治疗方案药品耐药挽救治疗方案拉米夫定耐药加用阿德福韦或替诺福韦停用拉米夫定，换用Truvada＊∧阿德福韦耐药加用拉米夫定＃停用阿德福韦，换用Truvada＊∧换用或加用恩替卡韦＃∧替比夫定耐药+加阿德福韦或者替诺福韦停用替比夫定，换用Truvada恩替卡韦耐药换用替诺福韦或Truvada∧32AASLDPRACTICEGUIDELINESHepatology;50(3):1-36＊Truvada=恩曲他滨200mg+替诺福韦300mg＃对病毒抑制连续性未知，尤其在预存拉米夫定耐药患者中∧在合并HIV感染患者；缺乏非HIV感染患者体内数据从LTPM的角度谈耐药管理final第32页挽救治疗局限33耐药发生造成后续药品抗病毒能力减弱，耐药率增加，使挽救治疗非常困难单药序贯挽救治疗方案轻易造成多重耐药发生，最终陷入无药可治困境从LTPM的角度谈耐药管理final第33页预测耐药

Roadmap概念从LTPM的角度谈耐药管理final第34页开始治疗<300copies/mL完全应答

>104copies/mL应答不佳300-104copies/mL部分应答

12周:评价早期无应答24周:早期预测疗效线路图预测耐药概念KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.;5:890−97.从LTPM的角度谈耐药管理final第35页预测耐药局限36HBVDNA检测下限不是指南所用300copies/ml,而是500或1000copies/mlRoadmap应用于高耐药率药品不能完全防止耐药Roadmap仅对治疗1到2年疗效预测，忽略乙肝长久抗病毒治疗策略，缺乏长久循证医学证据使用Roadmap必须进行屡次定时PCR检测并产生相关费用。从LTPM的角度谈耐药管理final第36页线路图没有躲避高耐药药品耐药风险37治疗24周时血清HBVDNA水平HBeAg(+)HBeAg(-)20314657638379115175178157182016241023n=发生耐药患者百分比（%）425293021220609244145565056010203040506070<QLQL-33to4>4<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定LdT和LVD治疗24周HBVDNA<1000copies/ml患者两年耐药发生率高

LaiCL,etal.57thAnnualMeetingofAASLD;Abstract91.从LTPM的角度谈耐药管理final第37页38*平均随访:29.6个月6个月内血清HBVDNA水平(cp/mL)随访中拉米夫定耐药*(%)0204060801008%13%32%64%<200(n=12)<3log10(n=23)<4log10(n=41)>4log10(n=118)拉米夫定24周HBVDNA水平<1000copies/ml

后续耐药依然显著YuenMF,etal.Hepatology.;34:785-791.从LTPM的角度谈耐药管理final第38页3948周时HBVDNA水平

n=124HBeAg阴性病人基因型耐药率%阿德福韦192周时耐药率6%49%020406080100<3log>3logHadziyannisSJ,etal.Gastroenterology.;131:1743–1751.ADV治疗48周HBVDNA水平<1000copies/ml

后续耐药依然显著从LTPM的角度谈耐药管理final第39页预防耐药

初始选择强效病毒抑制+低耐药药品高基因屏障药品从LTPM的角度谈耐药管理final第40页预防耐药策略标准41使用最强抗病毒疗效药品选择耐药基因屏障高药品提升病人依从性从LTPM的角度谈耐药管理final第41页预防耐药策略有利于实现CHB治疗目标42强效

病毒抑制低耐药+预防病情进展降低病毒载量至

不可测水平维持极低耐药发生双重保护CHB最终治疗目标1–3长久持久

病毒抑制CHB首要治疗目标1.LiawYF,etal.HepatolInt;2:263–283.

2.LokASF&McMahonB.Hepatology;45:507–539.3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterologyHepatol;6:268–274.耐药管理重在预防从LTPM的角度谈耐药管理final第42页EASL.JHepatology;50:227–242.*除了一些LAM研究，其它研究使用了基于PCR检测(LLD~50IU/mL)非头对头研究;不一样患者人群和试验设计HBeAg阴性7351908891100806040200LAMADVETVLdTTDF各种核苷（酸）类药品治疗一年抗病毒疗效比较HBeAg阳性HBVDNA不可测*患者百分比(%)

100806040200LAMADVETVLdTTDF3921676074从LTPM的角度谈耐药管理final第43页博路定耐药发生率极低44LVD1ETV*5LdT†2,3ADV‡1TDF§4第3年1.2%–55%11%第4年1.