肿瘤生物治疗专家讲座

肿瘤生物治疗

山东大学齐鲁医院肿瘤内科刘联lianliu@肿瘤生物治疗第1页肿瘤生物治疗第2页肿瘤治疗手术放射治疗化学治疗生物免疫治疗基因治疗其它肿瘤生物治疗第3页肿瘤治疗最理想结果经过一些方法使得肿瘤细胞逆转为正常细胞。选择性使肿瘤细胞凋亡或死亡而不损伤正常细胞。肿瘤生物治疗第4页当前肿瘤治疗目标—取得最正确治疗指数（Therapeuticindex)治疗指数=治疗有效率/毒副作用。传统治疗伎俩极难到达最理想化治疗指数。肿瘤生物治疗第5页生物治疗意义提升治疗指数改变治疗模式在肿瘤治疗中逐步占据主要地位肿瘤生物治疗第6页第一节生物免疫治疗肿瘤生物治疗第7页概念包括范围较广，既包含一大类天然产生生物物质，又包含能改变体内宿主和肿瘤平衡状态方法和伎俩，其作用机制分为以下两方面：经过激活免疫系统效应细胞而到达杀伤或抑制肿瘤目标。经过干扰细胞生长、转化和转移而发挥直接抗肿瘤作用；肿瘤生物治疗第8页生物反应调整剂（biologicalresponsemodifier,BMR)一个物质只要具备以下条件,即可称为生物反应调整剂。肿瘤生物治疗第9页1.直接增强宿主抗肿瘤效应。经免疫刺激来增加效应细胞数量或活性，如淋巴因子和单核因子。2.经过降低抑制性机制而间接增强了宿主对肿瘤免疫反应。3.增强宿主对细胞毒物质造成损伤耐受能力，如经过增加骨髓前体白细胞来提升化疗患者耐受力。4.改变肿瘤细胞细胞膜特点以增强他们免疫原性，改变转移方式或使肿瘤细胞对免疫杀伤机制或对细胞毒药品更敏感。5.预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细胞成熟。肿瘤生物治疗第10页宿主治疗肿瘤提升机体免疫增加耐受性增加肿瘤免疫原性抑制肿瘤转移、血管形成，增加治疗敏感性促进肿瘤细胞分化肿瘤生物治疗第11页免疫学基本常识基本概念免疫免疫系统免疫应答抗原抗体肿瘤生物治疗第12页人或动物能够依靠本身能力抵抗一些疾病侵袭，也有一些疾病能够经过机体本身调控而自愈，这是因为机体内部存在一个免疫系统。免疫系统是由中枢免疫组织（骨髓、胸腺）和外周淋巴组织（淋巴结、脾脏、消化系统免疫组织）免疫活性细胞（B淋巴细胞、浆细胞），以及由它们产生各种淋巴因子和抗体所组成。肿瘤生物治疗第13页免疫系统对外来物质产生一系列反应过程称为免疫，而这种反应本身则称为免疫应答。能够在机体中引发特异性免疫应答物质称为抗原，免疫应答结果则是刺激机体产生与抗原相对应特异性抗体和引发细胞免疫。肿瘤生物治疗第14页免疫应答主要形式体液免疫

B淋巴细胞抗体（免疫球蛋白）细胞免疫

T淋巴细胞NK细胞肿瘤生物治疗第15页抗体是在抗原刺激下机体免疫应答产物。

全部抗体都含有与抗原特异性结合能力。

体液免疫肿瘤生物治疗第16页免疫应答特异性机体内约有1亿种不一样B淋巴细胞，每个独立B淋巴细胞只能接收一个抗原刺激从而形成份泌一个抗体能力，所以特异性是免疫应答特有标志。如常识所见，麻疹患者愈后即取得对麻疹终生免疫，而这并不形成对天花免疫。抗体抗原特异性结合本质是抗原决定簇与抗体结合簇专一适配性。肿瘤生物治疗第17页抗原决定簇是指抗原分子上专有化学集团，能够决定其刺激机体所产生抗体特异性。

抗原决定簇与其相对应抗体结合簇立体构型完全相适应。一个抗原分子可带有多个不一样决定簇。抗原分子量愈大，决定簇数量愈多。肿瘤生物治疗第18页抗体结合簇是在抗体分子上与对应抗原决定簇发生特异性结合部位相对特异性（交叉反应）一个抗体除与相对应抗原发生特异性反应外，也有可能与化学结构部分相同其它抗原发生反应，这就是通常所说交叉反应。肿瘤生物治疗第19页免疫反应结局正常情况下，抗体与抗原在机体内结合后，能够被吞噬、排泄而将抗原去除。假如这种抗原属于外源性致病抗原（细菌、病毒、毒素），能够由此到达杀灭或减弱抗原危害目标。对于内源性抗原，如已经衰退、损伤或突变异常细胞，也能被及时排除，实现机体本身免疫调控。在异常情况下，抗体抗原结合后形成免疫复合物将损伤组织、细胞，引发花粉过敏一类变态反应或免疫性疾病等不良后果。肿瘤生物治疗第20页本身免疫性疾病本身免疫性疾病是免疫系统对本身机体成份发生免疫反应，造成损害而引发疾病。RA：类风湿性关节炎SLE：系统性红斑狼疮甲状腺机能亢进青少年糖尿病（I型糖尿病）原发性血小板紫癜

肿瘤生物治疗第21页单克隆抗体1975年，英国剑桥大学分子生物学研究室Kohler和Milstein合作发表了题为“分泌预定特异性抗体融合细胞连续培养”著名论文（Nature,256:495,1975）。他们将已适应于体外培养小鼠骨髓瘤细胞与绵羊红细胞免疫小鼠脾细胞（B淋巴细胞）进行融合，发觉融合形成杂交瘤细胞含有双亲细胞特征：即像骨髓瘤细胞一样在体外培养中能够无限地快速增殖，又能连续地分泌特异性抗体。经过克隆化可使杂交细胞成为单纯细胞系，由此单克隆系就能够取得结构与各种特征完全相同高纯度抗体，即单克隆抗体（MonoclonalAntiboby,McAb）。

肿瘤生物治疗第22页生物反应调整剂分类1.细胞因子：天然或基因重组，IL,TNF,IFN,CSF，胸腺肽。2.效应细胞：抗肿瘤各类体细胞和造血干细胞如LAK（lymphokine-activatedkiller）,骨髓干细胞、外周血或脐带血干细胞。3.抗体：包含各类抗肿瘤单克隆抗体、CD3抗体。4.免疫调整剂：一些菌类及其有效成份；BCG、短小棒状杆菌（CP）、链球菌（OK432）、济南佳单胞菌等；植物药包含中药有效成份:如多糖类，香菇多糖、云芝多糖、黄芪多糖等、人参花总皂甙、冬虫夏草等；有机酸及小分子合成剂，左旋米唑。肿瘤生物治疗第23页5.肿瘤疫苗6.癌变抑制和细胞分化诱导剂7.血管生成抑制剂8.蛋白酶抑制剂9.基因治疗10.其它肿瘤生物治疗第24页肿瘤生物免疫治疗历史1.开始阶段：肿瘤生物治疗已经有100多年历史，19世纪末，欧美医生观察到肿瘤患者合并严重感染，感染被成功控制后，肿瘤也显著缩小。2.尝试阶段（---50s),采取自体或同种异体瘤细胞制备肿瘤疫苗。同时期肿瘤特异性抗原（TSA)和肿瘤相关抗原（TAA)概念确立。3.奠基阶段（60-70s)：3.1非特异性免疫治疗---卡介苗临床试验打开了局面。3.2特异性免疫治疗---单克隆抗体杂交瘤技术突破性进展3.3过继性免疫治疗---CTL、NK等细胞研究4.发展阶段：（80s--)分子生物学、免疫生物学、肿瘤免疫学等全方面发展，生物反应调整剂概念在此期间被提出，尤其是靶向治疗和抗血管生成治疗。肿瘤生物治疗第25页肿瘤特异性抗原TSA(Tumor-specificAntigen):只存在于某种癌变细胞表面而不存在于对应正常细胞或其它种类肿瘤细胞表面新抗原。细胞在癌变过程中由原癌基因激活或抑癌基因突变、缺失等所造成肿瘤细胞表示异常蛋白被认为是TSA，如突变Ras、EGFR、P53、DPC4等。TSA在细胞内被降解后，其抗原肽可与MHCI类分子在内质网中结合，并共表示于细胞表面，被CD8+CTL所识别，所以是诱发T细胞免疫应答主要肿瘤抗原。肿瘤生物治疗第26页肿瘤相关抗原TAA（Tumor-associatedAntigen）:指非肿瘤细胞特有，正常细胞上也存在抗原，只是在细胞癌变时其含量显著增加。换句话说，这类抗原只表现为量改变，而无严格肿瘤特异性。Alphafetoprotein（AFP）

（甲胎蛋白）Carcinoembryonicantigen:

（CEA，癌胚抗原）肿瘤生物治疗第27页BRM---细胞因子细胞因子（cytokines）是由细胞产生可溶性蛋白。它们经过作用于细胞表面对应受体，影响本身细胞或其它细胞生长和代谢。伴随基因工程技术在生物医学领域中大规模发展和应用，细胞因子成为应用最广泛、疗效最确切一类BRM。肿瘤生物治疗第28页当前FDA同意临床使用细胞因子细胞因子适应症IFN-α毛细胞白血病、慢粒、Kaposi肉瘤、尖锐湿疣、慢性乙型、丙型肝炎IFN-β多发性硬化症IFN-γ慢性肉芽肿性疾病IL-2转移性肾细胞癌G-CSF中性粒细胞降低、非骨髓性恶性疾病GM-CSF淋巴瘤、急淋、骨髓移植EPO贫血肿瘤生物治疗第29页1.干扰素分类：IFN-α、IFN-β和IFN-γ。机理：抑制病毒复制；抑制细胞增殖；激活NK细胞活性；增加MHC-I抗原表示。肿瘤生物治疗第30页IFNs治疗肿瘤效果肿瘤例数CRPRCR+PR(%)毛细胞白血病2531780慢性白血病612948淋巴瘤272178337卡波肉瘤160141826急性白血病62--1524慢性白血病33766320肾癌510126816恶性黑色素瘤334133113肿瘤生物治疗第31页2.白细胞介素分类：IL-1~IL-18，研究最多是IL-2。机理：增强CTL（杀伤性T淋巴细胞）活性；激活NK细胞；诱导TNF复制。肿瘤生物治疗第32页高剂量IL-2治疗转移癌病人缓解率肿瘤生物治疗第33页IL-11小鼠体内应用IL-11可诱导抗体产生细胞产生，血小板升高，增加骨髓起源CFU-GM、BFU-E、CFU-GEMM祖细胞细胞周期速率。在骨髓抑制小鼠中，IL-11可促进外周血中血小板、红细胞和粒细胞数量。在骨髓移植小鼠中，IL-11可显著促进外周血中性粒细胞和血小板水平恢复。临床已经广泛应用于升高血小板。肿瘤生物治疗第34页3.肿瘤坏死因子分类：TNF-α,TNF-β。机理：对肿瘤直接溶解和抗增殖作用；对毛细血管内皮细胞直接产生细胞毒作用；增强NK和Mφ细胞毒作用。肿瘤生物治疗第35页第二节

肿瘤分子靶向药品治疗肿瘤生物治疗第36页抗体酪氨酸激酶抑制剂血管生成抑制剂细胞分化诱导剂分类肿瘤生物治疗第37页机体对单克隆抗体免疫反应早期Mab临床试验是使用杂交技术生产鼠蛋白。用鼠Mab和其提取物进行治疗，在首次注射2-3周后，患者产生人抗鼠抗体（HAMA）反应。这些由抗体所引发反应能够减弱靶向性和加速MAB去除。对策：进入临床大多数Mab都含有些人或经过处理类似人抗体结构。肿瘤生物治疗第38页酪氨酸激酶抑制剂肿瘤生物治疗第39页MolecularEventsinCancerAberrantSignalTransductionSecretionofAutocrine

GrowthFactorsSecretionofMatrixMetalloproteinasesExpressionofOncogenesLossofTumorSuppressorGenesSecretionof

Angiogenic

GrowthFactorsDysregulationof

GrowthFactors

orReceptors肿瘤生物治疗第40页ProteinkinaseandphosphatasesKinase:anenzymethatcanaddaphosphategrouptotyrosine,serine,threonine,orlipid.Phosphotase:anenzymethatcanremoveaphosphategroupfromaphosphorylatedaminoacidorlipid.Importantinmaintainingthebalanceofproteinphosphorylation.kinasePPphosphatase肿瘤生物治疗第41页AreviewoftwotypesofkinasesdiscussedAktERK肿瘤生物治疗第42页CellproliferationCellsurvivalAngiogenesisGrb2RasRafMEKERKSOSRPTKReceptorProteinTyrosineKinasesActivatesRas-MEK-ERKSignalingRPTK:receptorproteintyrosinekinaseERK:extracellularsignalrelatedkinase,ormitogenactivatedproteinkinase(MAPkinase).MEK:MAPkinasekinase肿瘤生物治疗第43页

Epithelialgrowthfactorreceptorinteractingagentsinclinicaldevelopment.

肿瘤生物治疗第44页恶性肿瘤细胞因为基因调控异常，造成成熟分化妨碍，所以，除采取常规手术、放疗、化疗外，细胞分化诱导治疗作为肿瘤新治疗方法，也日益成为当前肿瘤学研究热点之一。当前分化诱导剂主要有维甲酸类、细胞因子、化疗药品等，其中，研究最多是维甲酸类，该类化合物能激活对应维甲酸受体（RAR）蛋白，从而调控特定基因转录活性，产生调整细胞增殖、分化和诱导凋亡生物学效应。分化诱导剂肿瘤生物治疗第45页血管生成抑制剂肿瘤生物治疗第46页AngiogenesisIsaNecessaryConditionforSustainedTumorGrowth肿瘤生物治疗第47页研究已经证实，肿瘤细胞在没有血管存在前提下，其生长大小通常为不超出球体，这是一个可维持营养供给及代谢物排泄平衡临界值。1~2mm3肿瘤生物治疗第48页肿瘤生物治疗第49页血管生成抑制剂治疗优势肿瘤生物治疗第50页1.高效性：一个微血管内皮细胞最多可营养5-100或更多个肿瘤细胞，抗血管生成疗法完全直接针对血管内皮细胞，与传统直接攻击肿瘤细胞化疗相比作用增强。肿瘤生物治疗第51页2.细胞周期非依赖性传统化学治疗经常对快速增殖组织有效，而大多数实体肿瘤中仅少部分处于增殖周期中，即增殖百分比低。抗血管生成疗法，不论它们增殖状态怎样，都选择性而且特异性针对肿瘤层微血管内皮细胞，从而限制了全部肿瘤细胞生长。肿瘤生物治疗第52页3.高选择性

正常人血管内皮细胞倍增时间约1年，而实体瘤组织中血管内皮细胞倍增时间仅为4天。所以，利用血管生成抑制剂特异性抑制血管内皮细胞增殖或活性，理论上有可能抑制肿瘤生长和转移，而不影响其它宿主细胞。

肿瘤生物治疗第53页4.防止取得性耐药肿瘤细胞对传统化学疗法轻易产生耐药，耐药原因部分是因为肿瘤细胞基因不稳定性和高突变率。然而，血管内皮细胞，象骨髓细胞一样，含有基因稳定性且突变率较低。肿瘤生物治疗第54页血管生成抑制剂临床应用前景血管生成抑制剂能够联合应用于化疗、放疗、免疫疗法、或基因治疗，相互间也可配伍，未来很可能有一系列血管生成抑制剂供医生选择。抗血管生成疗法象他莫昔芬那样可能被用做长久维持疗法，以降低复发危险，最终这种可能性还是存在。肿瘤生物治疗第55页分子靶向药品临床应用第三节肿瘤生物治疗第56页分子靶向治疗在本质上有别于传统化疗。化疗缺点在于缺乏对正常细胞和肿瘤细胞选择性,药品毒副反应限制了治疗强度和频率,又存在耐药问题,故使大多数患者治疗难认为继。与之相反,分子靶向治疗针对肿瘤异常信号通路,含有高选择性、低毒性和高治疗指数,可长久用药,从而有可能使恶性肿瘤转化为一个类似于高血压、糖尿病慢性病。

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分子靶向治疗价值表达在两方面：首先,分子靶向药品经过诱导肿瘤细胞分化或经过联合手术、放疗、化疗等传统治疗办法,提升患者5年生存率,使更多患者被治愈。这一类药品如全反式维甲酸[ATRA,急性早幼粒细胞性白血病(APL)]、曲妥珠单抗(乳腺癌)、利妥昔单抗(淋巴瘤)和伊马替尼[胃肠间质瘤(GIST)、慢性髓性白血病(CML)]等。自1980年以来,我国医学科学家王振义院士、陈竺院士等成功地用维甲酸(RA)将肿瘤细胞诱导分化为正常造血细胞,成为肿瘤诱导分化治疗里程碑和肿瘤靶向治疗典范。今后,他们又将ATRA用于治疗APL,开辟了一条白血病治疗全新道路。

肿瘤生物治疗第58页另首先,分子靶向药品经过延缓肿瘤进展,在提升生活质量同时延长姑息性治疗患者生存期。这一类药品如厄洛替尼[非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌]、吉非替尼(NSCLC)、贝伐单抗(结直肠癌、NSCLC、乳腺癌和肾癌)、西妥昔单抗(结直肠癌、头颈部鳞癌)、拉帕替尼(乳腺癌)、索拉非尼(肾癌)、舒尼替尼(肾癌、GIST)、恩度(NSCLC)和硼替佐米(多发性骨髓瘤)等。

肿瘤生物治疗第59页分子靶向治疗药品分类1．TKI:小分子酪氨酸激酶抑制剂针对表皮生长因子受体（EGFR-TKI），如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva，特罗凯）；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib，格列卫）多靶点TKI:索拉非尼（多吉美），舒尼替尼（索坦）其它：IGFR－1（胰岛素样GFR）激酶抑制剂，如NVP－AEW541；mTOR激酶抑制剂，如CCI－779肿瘤生物治疗第60页2．单克隆抗体类：抗EGFR单抗：如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux，爱必妥）；尼妥珠单抗（Nimotuzumab,泰欣生）抗HER-2单抗：如曲妥珠单抗（Trastuzumab,Herceptin，赫赛汀）抗CD20单抗：如利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）血管内皮生长因子受体单抗：如Bevacizumab(Avastin，安维汀)肿瘤生物治疗第61页3、其它类：泛素－蛋白酶体抑制剂，如BortezomibAurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。

肿瘤生物治疗第62页当前临床应用主要分子靶向治疗药品肿瘤生物治疗第63页抗c-erbB2(herceptin)——赫赛汀Herceptin是FDA经过第一个用于实体瘤抗体。c-erbB2是一个185-kd跨膜受体，是表皮生长因子（EGF）酪氨酸激酶受体家族一员。Herceptin结合该受体后，就形成了受体内吞而抑制了EGF连接，从而干扰了磷酸化和信号转导旁路，妨碍细胞增殖。该抗体还诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒作用（ADCC）。肿瘤生物治疗第64页适应症：1.Herceptin当前已同意上市用于c-erbB2（HER-2）过分表示乳腺癌患者辅助及多线治疗。2.Herceptin在其它恶性肿瘤治疗中应用价值正在深入研究：胃癌。

肿瘤生物治疗第65页Herceptin毒副作用与其它单抗相同，主要是发烧、寒战、恶心、咳嗽、皮疹、感染等。充血性心力衰竭。肿瘤生物治疗第66页抗CD20抗体美罗华（rituximab,利妥昔单抗）CD20抗原是一个B细胞抗原，弥漫性和滤胞性B细胞淋巴瘤都表示CD20抗原。在补体和效应细胞存在情况下，rituximab对CD20+细胞含有细胞毒作用。CD20是钙离子通道受体，对于预防细胞凋亡有主要意义。Rituximab与CD20结合后能够促进凋亡。肿瘤生物治疗第67页适应症低度恶性（表示CD20弥漫性大）B细胞淋巴瘤治疗探索与化疗联合应用治疗高度恶性淋巴瘤，疗效亦较理想肿瘤生物治疗第68页Glivec(STI571，imatinib，伊马替尼，格列卫)是一个能抑制酪氨酸激酶信号转导抑制剂，属口服小分子化合物。肿瘤生物治疗第69页美国FDA同意glevic适应症对干扰素耐药CML治疗。胃肠道间质肿瘤（GIST）。

肿瘤生物治疗第70页BCR-ABL引发酪氨酸激酶(TK)激活是慢性粒细性白血病(CML)发病机制中主要步骤，而Glivec能特异地与BCR-ABL基因ATP位点结合，抑制该酶活性，阻断肿瘤细胞信号传导，选择性抑制肿瘤生长，而不影响正常细胞功效。肿瘤生物治疗第71页临床I期研究300mg~1000mg/日剂量组，54例既往干扰素治疗失败CML慢性期患者均获血液学缓解，有效率达100%，98%达CR，其中53%是细胞遗传学缓解。临床II期研究在CML细胞危象期也有59%有效率，且毒副作用轻微。对Ph阳性急性淋巴细胞性白血病(ALL)缓解率也高达70%，其中CR55%。肿瘤生物治疗第72页Glivec还显示对胃肠道恶性间质细胞瘤(GIST)患者疾病控制率达80%~90%。StroobantsS采取正电子激发计算机断层扫描技术(PET)评价13例Glivec治疗GIST疗效达100%，11例CR，2例PR。肿瘤生物治疗第73页贝伐单抗（安维汀）为重组抗VEGF单克隆抗体,含有抗血管生成作用，已经成为结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌一线联合治疗方案。Bevacizumab（Avastin）肿瘤生物治疗第74页Bevacizumab单药治疗晚期乳腺癌一项临床试验结果显示：有效率9.3%，稳定率16%，10mg/Kg剂量，患者轻易耐受。Burger等汇报了贝伐单抗治疗复发或难治性卵巢上皮癌和原发性腹膜癌(EOC/PPC)Ⅱ期临床试验结果。64例患者入组,中位年纪57岁(18~79岁),既往接收过1~2种方案化疗。贝伐单抗剂量为15mg/kg,每3周1次,直至疾病进展或毒性反应不能耐受。肿瘤生物治疗第75页结果显示,30%患者取得最少6个月无进展生存期。3/4级毒性反应：心血管系统毒性反应、胃肠道反应、肝毒性、疼痛和肺毒性。

肿瘤生物治疗第76页KabbinavarF等进行一项Bevacizumab联合5-FU/LV和单纯5-FU/LV治疗晚期结直肠癌随机对照研究显示：5mg/KgBevacizumab联合5-FU/LV疗效显著优于单纯5-FU/LV，且患者轻易耐受

肿瘤生物治疗第77页

0 5 10 15 20 25MonthsPFSestimateHR=0.83[97.5%CI0.72–0.95](ITT)p=0.00239.48.01.00.20FOLFOX/XELOX+placeboN=701

FOLFOX/XELOX+bevacizumabN=699LeonardB.Saltzetal.JClinOncol26:-.NO16966—PFSBevacizumabvsPlacebo肿瘤生物治疗第78页Iressa(Gefitinib，吉非替尼,阿斯利康)一类口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶拮抗剂(EGFR-TKI)，属小分子化合物，先后被FDA同意单药用于经含铂类或泰索帝方案化疗失败晚期非小细胞肺癌。Tarceva(Erlotinib，厄洛替尼，罗氏)肿瘤生物治疗第79页易瑞沙/特罗凯EGFR高表示肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR表示与肿瘤细胞酪氨酸激酶活性相关，EGFR过表示肿瘤细胞接收细胞生长信号，激活细胞内一些基因表示，加速细胞分化，释放更多血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR过分表示能够抑制肿瘤细胞生长。肿瘤生物治疗第80页易瑞沙/特罗凯适应症非小细胞性肺癌(NSCLC)：EGFR突变阳性腺癌一线，NSCLC二线。临床特征：亚裔、腺癌、女性、不吸烟患者。肿瘤生物治疗第81页易瑞沙临床试验采取单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败晚期NSCLC临床Ⅱ期试验结果显示：采取250m