(18)-杜冷丁药物化学药学制剂

二、吗啡结构的简化

和合成镇痛药合成镇痛药概述上节课我们学习了吗啡的半合成衍生物，在一定程度上仍有吗啡样作用，另外因需要以吗啡为原料进行合成，应用上受到限制，合成镇痛药是对吗啡结构进行结构简化得到的非天然镇痛药物，其结构保留了吗啡结构中含氮的D环，对镇痛活性至关重要。吗啡知识目标掌握哌啶类代表药物盐酸哌替啶的结构、理化性质、类似物、代谢途径及临床用途熟悉合成镇痛药物的类型及代表药物了解药物结构的改变对活性的影响能力目标能写出盐酸哌替啶的结构和主要临床用途的能力能根据盐酸哌替啶的结构分析主要的理化性质的能力能理解药物结构修饰的方法在合成镇痛药的应用的能力按结构分类哌啶类氨基酮类吗啡烃及苯并吗喃类氨基四氢萘61、苯并吗喃类化合物

吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物C、D环非镇痛活性所必需镇痛活性和成瘾性并不一定共存较低的成瘾性和较小的依赖性喷他佐辛（Pentazocine）

非那左辛

72、哌啶类化合物(Piperidines)是1939年在研究阿托品的类似物时意外发现的。这类药物都具有苯基哌啶的结构，被称为4-苯基哌啶类，也可以把它看做时吗啡结构中的A、E环类似物。哌替啶的活性构象与吗啡结构中4-芳基哌啶部分的空间结构一致。83、哌啶类化合物(Piperidines)盐酸哌替啶（杜冷丁）91-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐在碱催化下易水解,pH4时最稳定。盐酸哌替啶的乙醇溶液可与三硝基苯酚反应，生成黄色结晶性沉淀。沉淀物为苦味酸盐，,可用于本品的鉴别。代表药物：盐酸哌替啶（杜冷丁）氮原子上基团改变哌啶环N-甲基用其他大基团取代基6）同类药物阿尼利定哌替啶类似物α-Prodine,阿法罗定β-Prodine,倍他罗定酯基的改变将哌替啶的4-哌啶甲酸乙酯转变为4-哌啶醇丙酸酯同时在哌啶环3-位引入甲基6）同类药物类似物12环上取代基的改变将4-苯基转变为4-苯氨基4-苯氨基哌啶类（太尼类药物）Fentanyl(芬太尼）哌替啶6）同类药物类似物13合成

14代谢N去甲基，酯水解主要代谢物为哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸去甲哌替啶的镇痛活性是为哌替啶的一半，惊厥作用较大15临床应用本品为阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛，镇痛活性仅为Morphine的1/10

成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短口服效果较Morphine好

可用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具解痉作用163、氨基酮类*盐酸美沙酮Methadonehydrochloride氨基酮类具有碱性侧链的芴-9-羧酸酯类化合物具有一定的镇痛作用。在此类化合物的构效关系研究基础上获得了镇痛药美沙酮，作用于吗啡相当，为氨基酮类药物。美沙酮质子化后氮原子带有正电荷，能与羰基氧原子上的孤对电子相互吸引，通过非共价键的相互作用可使之与哌替啶构象相似。173）作用为阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用作用特点：毒性较大有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小

成瘾性较小临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）

3、氨基酮类思考题下列哪个药属于苯吗喃类合成镇痛药（）A.美沙酮B.哌替啶C.喷他佐辛D.曲马多E.吗啡19

哌啶类哌替啶，芬太尼