他汀类药物安全性专家讲座

他汀类药品安全性他汀类药物安全性第1页目录他汀类药品肝脏毒性2他汀类药品与新发糖尿病4他汀类药品肌肉毒性31他汀类药品肾脏损害33356他汀类药品与认知功效37小结8他汀类药品与癌症风险他汀类药品相关相互作用他汀类药物安全性第2页目录他汀类药品肝脏毒性2他汀类药品与新发糖尿病4他汀类药品肌肉毒性31他汀类药品肾脏损害33356他汀类药品与认知功效37小结8他汀类药品与癌症风险他汀类药品相关相互作用他汀类药物安全性第3页1他汀类药品肌肉毒性（1）他汀诱发肌病临床表现和定义肌病：肌肉相关任何疾病肌痛：肌肉疼痛或无力，不伴CK升高肌炎：肌肉症状＋CK轻至中度升高肌溶解：肌肉症状＋CK升高>10×ULN＋血肌酐升高他汀类药物安全性第4页BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.;19(6):403-14.UcarMetal.DrugSaf.;22:441-57.CorsiniA.CardiovascDrugsTher.;17:265-85.BruckertEetal.JClinEpidemiol.1999;52:589-94.1他汀类药品肌肉毒性（2）他汀诱发肌病发生率肌病：大剂量他汀治疗研究中10.5%患者汇报肌肉症状，高于临床对照试验中观察到1-5%；肌痛：门诊患者发生率为7%，是停药主要原因

；肌炎：发生率为0.1%－0.5%；阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀肌肉症状发生率分别为14.9%、18.2%、10.9%和5.1%；他汀类药物安全性第5页1他汀类药品肌肉毒性（3）他汀诱发肌病机制他汀类药品抑制HMGCoA还原酶CoQ10合成降低肌细胞能量代谢异常胆固醇合成降低造成肌细胞膜功效异常影响了与细胞分裂增殖相关物质合成他汀类药物安全性第6页他汀诱发肌病机制HMG-CoA胆固醇↓LDL-C泛醌(辅酶Q)↓肌细胞复制肝脏效应肌肉效应甲羟戊酸他汀类异戊烯腺嘌呤HMG-CoA还原酶多萜醇肌细胞膜功效异常肌细胞能量代谢异常肌病是他汀类效应，与他汀使用剂量以及血中浓度相关，但与LDL-C降幅无关--byNLSSchachterM.FundamClinPharmacol.;19(1):117-25.EvansM,ReesA.DrugSaf.;25(9):649-63.他汀类药物安全性第7页他汀类对骨骼肌选择性研究显示：

亲水性他汀对骨骼肌影响较小McTaggartFetal.AmJCardiol.;87(Suppl):28B-32B.培养人骨骼肌细胞中不一样他汀类药品对胆固醇合成抑制作用比较抑制（%）浓度（nM）0.11101001000104105

100806040200西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀他汀类药物安全性第8页ThompsonPDetal.AmJCardiol.;97(8A):69C-76C.1他汀类药品肌肉毒性（4）他汀诱发肌病临床处置和对策开始服用他汀类药品时最好有一个基线水平CK值，尤其是有肾脏或肝脏疾病时或适用其它存在代谢竞争药品时；首次服药时应嘱咐患者随时注意其肌痛、肌无力等症状，尤其在开始后1个月内确诊为由他汀类药品引发横纹肌溶解症后，应马上停药，并给予对症处理和保护肾功效；他汀类药物安全性第9页ThompsonPDetal.AmJCardiol.;97(8A):69C-76C.1他汀类药品肌肉毒性（5）他汀诱发肌病临床处置和对策提议含有症状性肌病患者测定甲功，因为甲减时他汀代谢减慢；不提议服用CoQ10来预防和治疗他汀相关肌病；假如患者能够耐受肌病症状，而且CK不高或CK<10倍ULN，提议能够原剂量或减量继续服用；防止诱发他汀相关肌病危险原因他汀类药物安全性第10页初用他汀类及剂量升高后肌肉症状图a是他汀起始治疗后肌病症状发生时间分布;图b是高剂量他汀治疗发生肌病症状时间分布；两组中症状发生中位时间都为1个月BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.;19(6):403-14.403020100024681012403020100024681012他汀初始治疗后时间(月)他汀初始治疗后时间(月)患者百分比患者百分比他汀类药物安全性第11页PRIMO：他汀相关肌病发生危险原因OR

95%CIP值降脂治疗引发肌痛史10.128.23-12.45<0.0001不明原因肌肉抽筋4.143.46-4.95<0.0001CK升高史2.041.55-2.68<0.0001肌肉症状家族史1.931.10-3.340.022降脂治疗引发肌肉症状家族史1.891.12-3.170.017甲状腺功效减退1.711.10-2.650.017连续他汀治疗超出3个月治疗0.280.21-0.37<0.0001抗抑郁药治疗0.510.35-0.740.0004他汀种类

a阿托伐他汀1.281.02-1.600.035辛伐他汀1.781.39-2.99<0.0001氟伐他汀XL0.330.26-0.42<0.0001CI,置信区间;OR,比值比;使用多变量线性回归计算95%CI比值比a使用普伐他汀作用参考计算比值比BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.;19(6):403-14.他汀类药物安全性第12页目录他汀类药品肝脏毒性2他汀类药品与新发糖尿病4他汀类药品肌肉毒性31他汀类药品肾脏损害33356他汀类药品与认知功效37小结8他汀类药品与癌症风险他汀类药品相关相互作用他汀类药物安全性第13页他汀诱发肝损害临床表现和特点他汀治疗能够造成血清氨基转移酶升高；他汀相关氨基转移酶升高是类效应；CohenDEetal.AmJCardiol.;97[suppl]:77C–81C.FDAConsumerHealthInformation/U.S.FoodandDrugAdministrationFEBRUARY2他汀类药品肝脏毒性（1）他汀类药物安全性第14页他汀类药品降低LDL-C程度与ALT升高（>3倍上限）发生率没有正比关系注：瑞舒伐他汀40mg还未在中国注册BrewerHBJr.AmJCardiol.;92(4B):23K-29K.*连续检测2次升高>正常上限3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C降低(%)发觉ALT>正常上限3倍患者百分比

*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)他汀诱发肝损害发生率他汀类药物安全性第15页2他汀类药品肝脏毒性（2）他汀诱发肝损害机制肝脏是他汀类药品发挥药理作用和代谢器官有观点认为，转氨酶升高肝脏合成胆固醇降低，血胆固醇水平降低反应；大剂量他汀可引发肝细胞氧化应激，抑制甲羟戊酸合成造成中心带肝细胞坏死YanXW,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3他汀类药物安全性第16页2他汀类药品肝脏毒性（3)年FDA更新了对于他汀安全性公告公告虽取消了常规肝酶检测，但仍提议在他汀治疗开启时以及出现肝脏损害症状时进行肝酶检测。

他汀www.F/consumer,Feb.长久接收他汀治疗患者，不提议常规监测肝酶和肝功效，原因如下：他汀造成不可逆肝损害是罕见，属于特异质反应；没有证据表明监测肝脏生化指标能有效识别个体应用他汀治疗出现罕见不可逆肝损害；常规监测肝酶监测并不能有效地预测和预防这类罕见不良反应发生他汀类药物安全性第17页不一样他汀说明书注意事项部分对肝脏/肝功效影响说明同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。

提议在开始治疗前及开始第3个月进行肝功效检测。若血清转氨酶升高超出正

常值上线3倍，本品应停用或降低剂量。对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。瑞舒伐他汀同其它降脂治疗一样，他汀类药品可引发肝功效生化指标异常。临床试验结果显示接收治疗患者有0.7%出现血清转氨酶连续升高（2次或2次以上超出正常值上限3倍）。用药剂量为10、20、40和80mg患者转氨酶异常发生率分别为0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。治疗前、治疗开始后12周及剂量增加后12周应检验肝功效，今后应定时（如每六个月）检验。通常肝酶异常发生在治疗前3个月内，患者转氨酶升高应该监测直至恢复正常。如ALT或AST连续升高超正常值上限3倍以上，提议减低本品用药剂量或停顿用药。应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明转氨酶连续升高禁用本品（详见【禁忌】）。阿托伐他汀瑞舒伐他汀中国说明书（年2月）阿托伐他汀中国说明书（年9月）他汀类药物安全性第18页Child-pugh评分及分级A级B级C级5分6分7分8分9分>9分瑞舒伐他汀全身暴露量不升高观察到暴露量升高无经验阿托伐他汀Cmax和AUC均增加了4倍Cmax和AUC分别增了16倍和11倍未说明注：均禁忌用于活动性肝病，不明原因转氨酶连续升高和任何原因血清转氨酶升高超出3倍正常上限患者。检验项目Child-pugh评分123肝性脑病（级）无1-23-4腹水无轻度中度总胆红素(20μmol/L)<3434-51>51凝血酶原时间延长(秒)<44-6>6白蛋白(g/L)>3528-35<28总分Child-pugh级别5-6A级7-9B级>9C级瑞舒伐他汀中国说明书（年2月）阿托伐他汀中国说明书（年9月）不一样他汀说明书对于肝功效受损/肝功效不全患者说明他汀类药物安全性第19页2他汀类药品肝脏毒性（4）他汀诱发肝损害临床对策服用他汀患者假如出现无症状氨基转移酶水平升高<3倍ULN，则无须停用他汀药品；服用他汀患者假如出现无症状氨基转移酶水平升高>3倍ULN，应该重新测定氨基转移酶水平，假如依然升高，应该排除是否有其它病因学原因；应该依据临床情况考虑是继续服用，还是减量服用，还是停药。依据委员会提议，肝硬化代偿期、慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者能够安全接收他汀类治疗。CohenDEetal.AmJCardiol.;97[suppl]:77C-81C.他汀类药物安全性第20页目录他汀类药品肝脏毒性2他汀类药品与新发糖尿病4他汀类药品肌肉毒性31他汀类药品肾脏损害33356他汀类药品与认知功效37小结8他汀类药品与癌症风险他汀类药品相关相互作用他汀类药物安全性第21页他汀类药品不会造成与肌病无关急性肾功效衰竭或肾功效不全严重肾功效不全是他汀相关肌病易患原因之一他汀所致急性肾功效衰竭又常与横纹肌溶解造成急性肾小管坏死亲密相关，他汀所致急性肾小管损害为药品类效应年一项荟萃分析显示，在200,000人年样本中，与其它他汀药品相比，RSV发生肌病、横纹肌溶解、急性肝损害、急性肾衰竭风险比无显著性差异3他汀类药品肾脏损害（1）SPZHAO,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3298GarciaLA,PharmacoepidemiolDrugSaf,,19:1218他汀类药物安全性第22页不一样他汀药品诱发肾损害发生率与他汀药品相比，抚慰剂组出现蛋白尿和血尿百分比依然很高；证据提醒，蛋白尿发生率与他汀剂量相关，与其对HMGCoA还原酶抑制强度相关；瑞舒伐他汀使用是FDA许可最高剂量，非中国同意剂量，而其它他汀如阿托伐他汀是小到中剂量，所以显示其蛋白尿发生率较低AdaptedfromFDABriefingDocumentNDA21-366fortheuseofrosuvastatinBaysH.AmJCardiol.;97(8A):6C-26C.StatinPatientsN(dose)UrineAbnormality(statindose/s)†UrineDipstickProteinuria≥++

UrineDipstickHematuria≥+Proteinuria≥++andHematuria≥+Dietarylead-in5,8111%3%0.10%Placebo3723%5%0.00%Pravastatin(20-40mg)‡191(20mg)1%(20mg)7%(20mg)0.5%(20mg)67(40mg)Simvastatin(20-80mg)517(20mg)4%(20mg)8%(80mg)0.8%(40mg)356(40mg)337(80mg)Atorvastatin(10-80mg)710(10mg)2%(10and20mg)4%(10mg)0.6%(10mg)667(20mg)245(40mg)377(80mg)Rosuvastatin(5-40mg)§653(5mg)4%(40mg)10%(40mg)1.3%(40mg)1,202(10mg)1,460(20mg)2,384(40mg)他汀类药物安全性第23页早期他汀肾脏临床研究ALERT：

肾移植

氟伐他汀40mgLDL-C下降32%

心脏性死亡，非致死心梗70-104例，31%下降，P=0.005

主要终点无差异4D：1255件糖尿病透析患者，4年

阿托伐他汀20mg，LDL-C下降39mg/dl心脏性死亡，非致死心梗，卒中8%下降

主要心脏事件18%下降p=0.003

FellströmB,Transplantation.

Jan27;79(2):205-12.ChristophW,NEJM,353;3july,21,他汀类药物安全性第24页辛伐他汀与蛋白尿早在1990年就有病例报道，辛伐他汀使用与蛋白尿发生相关，不过该报道并没有说明基线蛋白尿水平，而且极难确定二者之间是否存在因果关系。DeslypereJPetal.Lancet.1990;336(8728):1453.LaBelleP,MantelG.Lancet.1991;337(8745):864.辛伐他汀使用与蛋白尿发生相关抚慰剂对照研究中24h定量尿蛋白测定显示辛伐他汀使用与尿蛋白无相关性他汀类药物安全性第25页氟伐他汀与蛋白尿年有研究发觉，高脂血症患者服用氟伐他汀造成血尿、蛋白尿和横纹肌溶解症。ModiJR,CrattyMS.AnnPharmacother.;36(12):1870-4.他汀类药物安全性第26页URANUS：瑞舒伐他汀组患者

蛋白尿量处于正常范围一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率(UAE)影响。研究纳入465例伴血脂异常2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治疗16周后观察疗效。因为每组样本量较小，所以无统计学差异100806040200-20UAE(μg/min)剂量例数10mgN=12920mgN=3040mgN=1210mgN=9920mgN=3940mgN=2180mgN=13瑞舒伐他汀阿托伐他汀治疗16周后尿白蛋白量：瑞舒伐他汀4.5μg/min,阿托伐他汀5.0μg/minSorofJetal.DiabetesResClinPract.;72(1):81-7.他汀类药物安全性第27页URANUS：瑞舒伐他汀对轻中度CKD患者肾功效影响与阿托伐他汀相同全部些人群中度肾功效不全患者（基线eGFR<60mL/min/1.73m2）SorofJetal.DiabetesResClinPract.;72(1):81-7.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀比较：P=0.73P>0.05P>0.05基线终点基线终点基线终点基线终点P=0.73一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率(UAE)影响。研究纳入465例伴血脂异常2型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀10-40mg（n=172）、阿托伐他汀10-80mg（n=172）。治疗16周后观察疗效。他汀类药物安全性第28页JUPITER：瑞舒伐他汀对中度

CKD患者肾功效无不良影响RidkerPMetal.JAmCollCardiol.;55(12):1266-73.目标：分析伴中度CKD人群使用他汀一级预防心血管疾病疗效设计：纳入3267例基线时eGFR<60ml/min/1.73m2受试者与14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受试者比较，平均随访1.9年（最大随访5年）他汀类药物安全性第29页AURORA：瑞舒伐他汀在透析患者

中应用耐受性和安全性良好0.990.20.2肌酸激酶>5XULN0.283.94.8肝脏疾病0.401.00.7新发糖尿病0.750.40.4ALT>4XULN0.350.81.2与药品相关SAE0.8084.182.1任何严重不良事件(SAE)0.7832.131.5需要永久停顿使用研究药品SAE0.4948.046.1造成死亡不良事件横纹肌溶解新诊疗癌症肌病发生不良事件患者百分比（%）0.27.722.3瑞舒伐他汀

(n=1389)0.18.624.9抚慰剂

(n=1378)0.660.410.21P值0.790.40.5肌酸激酶3-5XULN0.5696.796.3任何不良事件在超出2700例终末期肾病患者使用中，瑞舒伐他汀治疗组不良事件发生率与抚慰剂相同(P=0.56)FellströmBCetal.NEnglJMed.;360(14):1395-407.目标：评定瑞舒伐他汀10mg在接收常规血液透析患者中应用疗效与安全性设计：纳入2750例接收血液透析治疗≥3个月、50-80岁终末期肾病患者，随机接收瑞舒伐他汀10mg/d或抚慰剂治疗，治疗共4.6年，评定生存和心血管事件。他汀类药物安全性第30页瑞舒伐他汀在肾功效受损患者中三项主要大型研究汇总研究 入组患者 治疗组 结论 URANUS伴有血脂异常II型糖尿病患者瑞舒伐他汀10-40mg(n=172)阿托伐他汀10-80mg(n=172)16周 全部些人群：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗16周后在尿白蛋白量上不论是基线相比还是组间相比，均无显著性差异 JUPITER_CKD既往无CAD病史男性≥50岁，女性≥60岁LDL-C<130mg/dLCRP≥2.0mg/L 中度肾功效不全：eGFR<60mL/min/1.73m2 中度肾功效不全(eGFR<60mL/min/1.73m2)瑞舒伐他汀20mg(n=1638)抚慰剂(n=1629)中位：1.9年 瑞舒伐他汀对中度肾功效不全患者肾功效无显著改变 AURORA终末期肾病患者接收血液透析治疗≥3个月50-80岁中度肾功效不全(eGFR<60mL/min/1.73m2)瑞舒伐他汀20mg(n=1638)抚慰剂(n=1629)中位：1.9年 瑞舒伐他汀在终末期肾病血透患者中使用安全性和耐受性良好 一系列瑞舒伐他汀在肾功效受损患者中研究结果显示，RSV对蛋白尿和肾功效均无显著影响，且总体安全性和耐受性良好JonathanS，etal.DiabetesResClinPract.;72(1):81-7.RidkerPM，etal.JAmCollCardiol.;55(12):1266-1273.FellströmBCetal.NEnglJMed:360;1395–1407他汀类药物安全性第31页在高心血管风险患者中

-常规剂量瑞舒伐他汀含有相同肾脏保护作用

-经瑞舒伐他汀治疗后新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相同SavareseG,etal.IntJCardiolMay25.荟萃分析：

瑞舒伐他汀对肾脏影响他汀类药物安全性第32页荟萃分析显示：

经瑞舒伐他汀治疗后新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相同SavareseG,etal.IntJCardiolMay25.一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评定其对GFR和新发蛋白尿影响-1.4801.48支持抚慰剂组支持治疗组Abeetal.()Bianchietal.()CARDS()CARDS()Fassettetal.()Gocoecheaetal.()JUPITER()Kostapanosetal.()Kostapanosetal.()LORDS()METEOR()Sawaraetal.()Vermaetal.()累计(I-squared=7.0%，P=0.376)0.04(-0.34,0.43)0.93(0.38,1.48)0.11(-0.07,0.29)0.05(-0.04,0.14)0.11(-0.24,0.47)-0.02(-0.56,0.52)0.05(0.02,0.08)0.21(-0.22,0.63)-0.01(-0.43,0.42)0.20(-0.22,0.62)0.05(-0.08,0.19)0.39(-0.26,1.05)0.22(-0.21,0.65)0.06(0.03,0.08)0.520.252.409.110.610.2680.990.420.420.434.000.180.41100.00%权重SMD(95%CI)研究他汀类药物安全性第33页ZerialM,McBrideH.NatRevMolCellBiol.;2(2):107-17.3他汀类药品肾脏损害（2）他汀诱发肾损害机制聚丙烯酰胺凝胶电泳法证实，蛋白尿中主要是小于白蛋白低分子量蛋白，提醒与肾小管对正常滤过蛋白重吸收出现异常；GTP结合蛋白在受体介导胞吞（receptor-mediatedendocytosis，RME）过程中含有多重作用。RME是近曲小管细胞对蛋白重吸收主要机制；他汀药品可能影响了GTP结合蛋白活性，影响了肾小管对蛋白重吸收过程，造成蛋白尿发生。他汀类药物安全性第34页3他汀类药品肾脏损害（2）他汀诱发肾损害机制Sidaway等1经过负鼠肾细胞系（opossumkidney，OK）证实了这个假设：氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀能够抑制OK细胞对白蛋白和β2-微球蛋白再摄取；试验还证实，这种抑制作用与对HMG-CoA抑制程度相关；SidawayJEetal.JAmSocNephrol.;15(9):2258-65.他汀类药物安全性第35页3他汀类药品肾脏损害（3）他汀诱发肾损害处置和对策回顾性分析瑞舒伐他汀12500患者NDA数据库，发觉他汀类药品在发生蛋白尿和血尿方面没有差异（0%-0.3%）FDA在年申明，没有证据表明瑞舒伐他汀或其它他汀药品能造成肾损害或肾衰竭。患者接收他汀治疗期间不需要常规监测血清肌酐和蛋白尿水平，不过开始他汀治疗前提议评定患者肾功效。他汀类药物安全性第36页3他汀类药品肾脏损害（4）他汀诱发肾损害处置和对策接收他汀治疗患者出现了蛋白尿也无需停药或调整剂量。不过应该深入确认蛋白尿原因，是他汀引发，则需要依听说明书调整剂量；慢性肾病患者并不是不能应用他汀，不过他汀剂量应该依据患者肾功效情况，按照说明书提议调整。他汀类药物安全性第37页目录他汀类药品肝脏毒性2他汀类药品与新发糖尿病4他汀类药品肌肉毒性31他汀类药品肾脏损害33356他汀类药品与认知功效37小结8他汀类药品与癌症风险他汀类药品相关相互作用他汀类药物安全性第38页4他汀类药品与新发糖尿病（1）他汀类药品与新发糖尿病关系年WOSCOPS研究发觉，普伐他汀有降低新发糖尿病作用；年JUPITER研究发觉，瑞舒伐他汀有增加新发糖尿病风险；他汀药品对新发糖尿病风险是什么？PYE,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3200他汀类药物安全性第39页年LANCET荟萃分析结果；SattarNetal.Lancet.;375(9716):735-42.13项大规模临床研究，91,140例受试者，平均随访4年；他汀治疗组新发糖尿病风险4.89％，对照组为4.5％；他汀类药物治疗使新发糖尿病风险增加9%；各种他汀药物，脂溶性和水溶性无显著差异；糖尿病风险轻微增加是他汀药物的类效应；冠脉事件降低，获益大；目前认识：不改变临床实践（中、高危患者）.他汀类药物安全性第40页他汀药品可造成糖尿病风险轻微增加13个主要心血管研究显示他汀治疗与新发糖尿病风险SattarNetal.Lancet.;375(9716):735-42.他汀类药物安全性第41页不一样他汀造成新发糖尿病无显著差异不一样他汀药品造成新发糖尿病无显著差异，水溶性和脂溶性OR值相同，分别为1.10和1.08SattarNetal.Lancet.;375(9716):735-42.他汀类药物安全性第42页4他汀类药品与新发糖尿病（2）他汀类药品增加新发糖尿病风险机制Nakata研究认为，他汀类药品妨碍脂肪细胞成熟，抑制葡萄糖转运蛋白-4表示，使机体对胰岛素敏感性降低；他汀药品抑制葡萄糖诱导钙离子内流，影响细胞内钙离子内流对胰岛β细胞调控，抑制胰岛素分泌；他汀类药品治疗延长患者生存期，增加糖尿病发病人数；PYE,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3200他汀类药物安全性第43页4他汀类药品与新发糖尿病（3）他汀类药品治疗获益与风险他汀类药品有轻微增加新发糖尿病风险；但其绝对风险很低；他汀类药品心血管保护作用收益远大于其新增糖尿病风险其它增加新发糖尿病药品依然在广泛使用：β受体阻滞剂噻嗪类利尿剂

获益大于风险是基本临床药品治疗标准PYE,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3200他汀类药物安全性第44页-5.4+1他汀类药品对心血管保护作用收益远大于其新增糖尿病风险SattarN,etal.Lancet.Feb27;375(9716):735-42.DiabetesCHDThesmallexcessriskofincidentdiabetesinfavorablybalancedbycardiovascularbenefit（高心血管收益平衡了极少许糖尿病风险增加）1mmol/LLDL下降每255病人每4年

他汀类药物安全性第45页目录他汀类药品肝脏毒性2他汀类药品与新发糖尿病4他汀类药品肌肉毒性31他汀类药品肾脏损害33356他汀类药品与认知功效37小结8他汀类药品与癌症风险他汀类药品相关相互作用他汀类药物安全性第46页5他汀类药品相关相互作用（1）临床上众多药品经CYP4503A4代谢65%他汀相关药品相互作用归咎于与CYP4503A4抑制剂适用BellostaS,etc.,Circulation,;109(23Suppl):III50-III57WilliamsS,etc.,Psychosomatics.;48(6):537-547RatzAE,etc.,DrugSaf.;28(3):263-275主要经CYP4503A4代谢药品诱导剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药品、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素A、他克莫西、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要经CYP4503A4代谢心血管药品降压药地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普罗哌酮抗凝药品氯吡格雷、阿加曲班他汀类药物安全性第47页年10月CFDA要求他汀类说明书补充修改不良反应及药品相互作用部分，尤其强调CYP3A4相互作用

/WS01/CL0844/93645.html/WS01/CL0078/75600.html他汀类药物安全性第48页ASCVD新指南强调——在开始服用他汀前，

医生应与患者一起评定潜在不良反应及药品相互作用等RätzBravoAE,etal.DrugSaf.;28(3):263-75.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.;97(8A):61C-68C.充分考虑药品代谢相互作用，处方前仔细阅读药品说明书CYP3A4是他汀药品相互作用最主要原因他汀因为与CYP3A4作用，肌肉及其它不良反应显著增加他汀类药物安全性第49页瑞舒伐他汀90%原形排泄，不经CYP4503A4代谢

降脂药品（他汀）瑞舒伐他汀阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀代谢路径约10%CYP4502C9CYP4503A4硫酸脂化作用转化代谢CYP4503A45他汀类药品相关相互作用（2）瑞舒伐他汀与CYP4503A4抑制剂适用未见CYP4503A4介导AUC倍数升高BellostaS,etc.,Circulation,;109(23Suppl):III50-III57瑞舒伐他汀说明书.年2月NeuvonenPJ,etc.,ClinPharmacolTher.;80(6):565-581他汀类药物安全性第50页目录他汀类药品肝脏毒性2他汀类药品与新发糖尿病4他汀类药品肌肉毒性31他汀类药品肾脏损害33356他汀类药品与认知功效37小结8他汀类药品与癌症风险他汀类药品相关相互作用他汀类药物安全性第51页6他汀类药品与癌症风险（1）他汀类药品是否有致癌或治癌作用一直备受关注4S，LIPID，HPS，ALLHAT等多项大规模临床研究并为发觉他汀类药品造成癌症发生率升高AHA有汇报对于45，857对有他汀治疗和未接收他汀治疗患者进行分析得出，使用他汀治疗患者肿瘤发生率为11.7%，而未使用者为11.0%；随访10年后，肿瘤发生率分别为11.4%和11.1%PROVE-IT-TIMI22，TNT，IDEAL，ALERT等研究提醒他汀不增加癌症风险，即使是大剂量他汀类药品使用和在癌症高危人群中使用他汀类药品亦是安全HChen,JYRen,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3196-7他汀类药物安全性第52页6他汀类药品与癌症风险（2）他汀到达血脂目标越低，肿瘤危险越高？JACC研究纳入了23项他汀前瞻性随机对照研究，共309,506名患者/年随访，服用他汀5-6年，发觉LDL-C降低与癌症发生相关。AlawiA,etc.,JACC,Volume50,Issue5,31July,Pages409–4183000250015001000500005010015071089134526121113到达LDL-C(mg/dL)R2(权重)=0.43P=0.0091EXCEL20mgQD2EXCEL20mgBID3EXCEL40mgQD4EXCEL80mgQD54S6WOSCOPS7CARE8AFCAPS/TexCAPS9LIPID10ALLHAT-LLT11LIPS12HPS13PROSPER新诊疗为癌症(每100,000人-年)他汀类药物安全性第53页6他汀类药品与癌症风险（3）但Dale等发表一项RCT研究进行了荟萃分析，为发觉被研究86，936例患者使用他汀后癌症风险增加，且不论他汀类药品理化性质怎样（亲水性、亲脂性、天然或合成）都不增加癌症风险DaleKM,JAMA,,295:74-801.02.05.010.0OR(95%CI)CCAIT1994REGRESSKAPS1995PLACI1995BeishuizenetalMARSLCAS1997GISSIPrevenzioneLIPSKLISWOSCOPS1995CARE19964SPROSPERALERTLIPIDAFCAPS/TexCAPSHPSSCATPLACII1995累计0.75(0.11-4.51)0.96(0.13-7.24)0.59(0.09-3.09)0.65(0.13-2.78)1.00(0.18-5.50)1.23(0.30-5.22)0.74(0.31-1.71)0.64(0.32-1.24)0.92(0.60-1.43)1.03(0.72-1.50)1.09(0.83-1.45)1.07(0.85-1.35)0.91(0.75-1.10)1.26(1.03-1.54)0.91(0.75-1.10)0.94(0.82-1.07)1.03(0.90-1.18)1.06(0.96-1.16)1.85(0.87-4.09)1.42(0.51-4.08)OR(95%CI)1.02(0.97-1.07)他汀类药物安全性第54页6他汀类药品与癌症风险（4）年ESC荟萃分析——他汀和肿瘤5个强化他汀治疗和常规他汀治疗比较结果不一样年纪，不一样LDL-C基线值亚组分析结果均一致研究结论：平均5年观察，他汀于任何癌症发生和死亡均无关/SessionDetails.aspx?eevtid=40&sessId=6349&subSessId=0&searchQuery=%2fdefault.aspx%3feevtid%3d40%26days%3d%26topics%3d%26types%3d%26rooms%3d%26freetext%3dcancer%26sort%3d1%26page%3d1%26showResults%3dTrue%26nbPerPage%3d20%26scroll%3D555#.Us5zXtIW1IE强化他汀常规他汀RR(95%CL)癌症发生率1466(1.6%)1472(1.6%)1.02(0.89-1.18)癌症死亡率447(0.5%)481(0.5%)0.88(0.67-1.15)他汀类药物安全性第55页6他汀类药品与癌症风险（5）CCT胆固醇治疗试验协作组与年在Lancet发表荟萃分析显示：来自26个RCT170，000例患者，不论常规治疗还是强化治疗他汀药品在降胆固醇水平时不增加癌症发病或死亡风险，即使是在LDL-C低水平（<2mmol/L）患者中也为发觉癌症风险增加英国医学杂志一项前瞻性、开放性、队列研究显示，各种他汀类药品治疗都与胃癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、肾癌、乳腺癌或前列腺癌风险无显著相关BaigentC,etc.,Lancet,,376:1670-81HippiselyCJ,BMJ,,340:c2197他汀类药物安全性第56页6他汀类药品与癌症风险（6）理论上他汀抑制肿瘤机制：

他汀类药品经过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶阻断甲羟戊酸通路，降低含有促进细胞增殖作用异戊二烯类产物生成他汀减轻炎症、抑制血管新生、抑制细胞增殖等，还增加5-氟尿嘧啶、阿奇霉素等抗癌药品治疗疗效但他汀类药品抗癌作用还需更多试验证实HChen,JYRen,ChinJCardiol,March,Vol.39No.3196-7他汀类药物安全性第57页目录他汀类药品肝脏毒性2他汀类药品与新发糖尿病4他汀类药品肌肉毒性31他汀类药品肾脏损害3335