药品生产风险管理与现场检查概述

药品生产风险管理与现场检验

药品生产监管处1药品生产风险管理与现场检查概述第1页提要第一部分：基本概念及背景介绍什么是风险；什么是风险管理；什么是质量风险管理；药品质量风险管理产生背景及历程；第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用质量风险管理流程；质量风险管理工具介绍及详细利用；第三部分：药品生产监督检验中风险管理2药品生产风险管理与现场检查概述第2页

基本概念及背景介绍第一部分3药品生产风险管理与现场检查概述第3页什么是风险原定义：某一事件发生概率和其后果组合。ISO31000提出定义：不确定性对目标影响。ICHQ9风险是危害发生可能性和严重性组合。可能性：危害可能性/频率。严重性：危害后果严重程度。风险特征风险无处不在，没有零风险。风险能够控制、躲避或降低。4药品生产风险管理与现场检查概述第4页风险VS收益

低风险高风险低收益高收益没劲!!没那么廉价!!没头脑!!常识!!5药品生产风险管理与现场检查概述第5页案例分析：无菌生产微生物污染风险影响洁净生产区域主要原因人员培训与评定物料进入控制更衣与人员进入设施维护与控制工艺流程执行与控制有些验证与状态维护有些设施与HVAC设计、安装清洁与消毒程序执行环境监控程序执行6药品生产风险管理与现场检查概述第6页什么是风险管理风险管理：经过对风险识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成损失降到最低程度管理方法。《风险管理与保险》威廉斯&汉斯(1964)风险管理（RM）：系统化应用质量管理方针，程序以及对风险评定，控制，沟通以及评审任务中实践。《GMP》7药品生产风险管理与现场检查概述第7页为何要风险管理风险管理目标是使风险最小化……最正确风险管理是消除风险于未形成之前对已经发生风险事件进行评定，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性管控办法，预防蔓延和重复发生

帮助管理者进行战略决议决议正确性方法正确性预先评定风险性质、危害程度、发生条件、发展趋势，从而预置管理机制制度

帮助管理者工作计划性在充分认识风险基础上进行有效计划实现合理资源分配不停地检讨已经有机制与制度，分析其存在漏洞，及时给予填补。预测、降低、连续改进8药品生产风险管理与现场检查概述第8页风险管理有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们怎样应对?严重程度严重轻微几率低几率高

发生可能性应急方案过程控制主动管理忽略

依据风险管理方法和工具，制订出基于风险原因考虑更为有效决议--利用有限资源，最大化减小风险。9药品生产风险管理与现场检查概述第9页风险管理特点很主要很困难不准确相对于取得准确答案,全方面考量,选取足够知识和判断力人员然后有效管理主要风险是更为主要!10药品生产风险管理与现场检查概述第10页全方面风险管理风险评定问题：什么会犯错？犯错可能性有多大？结果是什么？风险管理问题：能做什么有什么可用选择？而且依据全部成本、利益和风险，怎样权衡它们？当前管理决议丢未来选择有什么影响？故障起源：硬件故障软件起源组织故障人为故障11药品生产风险管理与现场检查概述第11页12药品生命周期中风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGSP生命周期中止12药品生产风险管理与现场检查概述第12页药品GMP理念发展进程质量控制质量确保设计质量

经过过程风险分析这一工具来“设计质量”,从源头上来控制产品质量，确保生产出药品质量与临床试验样品保持一致。被动性控制建立质量确保体系主动设计全方面质量管理13药品生产风险管理与现场检查概述第13页什么是质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品质量风险进行评定、控制、沟通和审核系统过程。药品GMP（修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采取前瞻或回顾方式，对质量风险进行评定、控制、沟通、审核系统过程。应依据科学知识及经验对质量风险进行评定，以确保产品质量。质量风险管理过程所采取方法、办法、形式及形成文件应与存在风险级别相适应。14药品生产风险管理与现场检查概述第14页新版GMP主要要求：强调风险管理理念提议风险管理系统风险管理基本标准风险管理最终目标是确保产品质量风险管理方法、办法、形式和文件与产品存在风险要相适应15药品生产风险管理与现场检查概述第15页GMP中关于，“风险”“评定”等词语使用频次非常高；比如：16药品生产风险管理与现场检查概述第16页质量风险管理产生历史背景及历程背景社会对药品安全有效质量要求不停提升药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药品风险增加药监部门拥有资源有限政府和工业界：协调社会期望和有限资源矛盾，需要有创新管理理念工业界与监管部门需要系统、基于科学决议方式17药品生产风险管理与现场检查概述第17页历程美国FDA首倡在质量体系中利用风险管理方法11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成并推荐给各方1月,欧盟EMEA将ICH-Q9转化为官方指南6月,FDA将ICH-Q9转化为官方指南9月,日本官方将ICH-Q9转化为日文指南、美国、欧盟分别同意为工业指南和GMP附件8月,世界卫生组织公布了其“质量风险管理指南(草案)”质量风险管理产生历史背景及历程18药品生产风险管理与现场检查概述第18页ICH（国际人用药品注册技术协调会议）国际药品监管和工业协调沟通机制六个主要组员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)ICH近年颁布文件，如Q8药品开发；Q9质量风险管理和Q10药品质量体系，从纯粹技术要求扩展到管理理念阐述，标志着监管指导思想发生了重大改变。质量风险管理产生历史背景及历程19药品生产风险管理与现场检查概述第19页Q8、Q9与Q10相互关系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm.NL/EFPIA来自制造现场风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理标准Q10制药质量体系Q8药品研发用Q9质量风险管理标准20药品生产风险管理与现场检查概述第20页质量系统ICHQ9质量风险管理标准对患者保护强度PROCESS评定控制沟通识别分析评定降低接收事件审核接收（剩下风险）多学科团体是什么概率严重性标准故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检验评定应用风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害第一层次：理念第二层次：系统第三层次：工具与方法21药品生产风险管理与现场检查概述第21页风险管理流程风险管理工具及应用第二部分22药品生产风险管理与现场检查概述第22页质量风险管理程序开启质量风险管理程序风险评定风险控制质量风险管理程序输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价风险降低风险接收审核事件不可接收风险沟通23药品生产风险管理与现场检查概述第23页风险管理组织准备与时机风险管理职责应明确；职责应在管理规程中或各部门职责中明确，如：在质量风险管理活动中质量，生产，设备和供给等部门职责；风险管理开展时机应确定；药品研发阶段：工艺路线探索；影响质量属性及参数确实定；药品生产阶段：变更控制偏差处理（包含OOS调查）客户投诉改扩建厂房、设施，新购置或更换或改造设备时产品质量回顾趋势分析连续稳定性考查。24药品生产风险管理与现场检查概述第24页步骤1：风险管理计划开启风险开启风险管理背景风险管理目标和范围风险规划适当计划时间表相关准备25药品生产风险管理与现场检查概述第25页步骤1：风险管理计划开启团体组建团体人员要有足够含有经验、知识、技能专业人员团体人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、技术服务、制造、QA、操作人员产品分析识别产品关键质量属性（无菌确保和内毒素程度），管理/降低无菌制造过程对产品质量照成不利影响而可能危害患者风险产品CQAs能够对患者（接种者）安全产生影响或对患者（接种者）产生伤害，包含特征，纯度，安全和剂型；其它危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在。26药品生产风险管理与现场检查概述第26页步骤2：风险评定风险识别什么地方可能犯错可能发生、潜在危害有经验、历史数据和人员介于程度可能性风险分析发生可能性和检测性定量或定性量化处理分析目标是判断过程含有严重、轻微风险27药品生产风险管理与现场检查概述第27页步骤2：风险评定风险评价风险评价考虑原因：法规要求、过去经验、技术研究风险评价方法定性法（PRR）：以高、中、低分配风险优先度等级。半定量法（RPN）：用风险优先度进行量化处理。风险评价结果高、中、低28药品生产风险管理与现场检查概述第28页风险评定：是指在一个风险管理过程中用于支持风险决议组织信息系统过程。包含危害识别，以及对暴露在危害原因中相关风险进行分析与评价。关注三个问题：1.什么可能犯错？2.会犯错可能性是什么？3.错误产生后果是什么？步骤2：风险评定29药品生产风险管理与现场检查概述第29页风险识别：系统利用信息来识别风险问题危害原因潜在起源。它关注“什么可能犯错”.怎样确认风险：1、生产历史数据进行分析，经常出现偏差项目（如回顾，趋势分析等）；2、关键工艺控制点（影响产品质量关键原因）确定为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）3、依据产品控制指标进行风险识别，对影响控制指标原因进行倒推，找出影响这些指标原因就是识别出风险。（如输液产品关键控制指标）步骤2：风险评定30药品生产风险管理与现场检查概述第30页风险分析：指对风险与已识别危害原因预计。通常依据该风险严重性、发生概率和可检测性进行汇总分析。可用定性或定量方法进行描述。它关注”产生错误可能性是多少？错误产生后果是什么”步骤2：风险评定31药品生产风险管理与现场检查概述第31页步骤2：风险评定32药品生产风险管理与现场检查概述第32页步骤2：风险评定33药品生产风险管理与现场检查概述第33页严重性可能性高中低风险可检测性PSD风险三要素之间关系（R=PxSxD）34药品生产风险管理与现场检查概述第34页风险评价：是指用一个定性或定量尺度对已经预计风险与给定风险标准进行比较以确定风险显著性。可用定性或定量方法进行描述。定量为详细数值（0到10或者0%到100%）定性为表述（高、中、低）但因风险评价是主观，所以风险等级得出也是主观。步骤2：风险评定35药品生产风险管理与现场检查概述第35页风险评定风险确认风险分析风险评价预估已确认危害风险系统利用信息确认潜在危害起源

用定量或定性方法，比较预计风险与已知风险标准，以确定风险级别。步骤2：风险评定36药品生产风险管理与现场检查概述第36页步骤3：风险控制降低风险由重新设计，加入可降低患者风险安全特征或指示，而降低制造风险一个主动性方法。处理方法风险释放能够超出可接收程度？有什么方法能够降低风险或将风险消除？在利益、风险、资源制剂适当平衡？风险控制结果是否引入了新风险？如：无菌风险控制伎俩变更过程，利用自动化方法降低人员介入降低介入次数增加已知潜在无菌操作危害检测程度37药品生产风险管理与现场检查概述第37页步骤3：风险控制残余风险过程变更后所需剩下风险，包含因改变结果而引入风险主要控制伎俩修改过程，把风险降到可结束程序加强可检测方法采取风险程度能够被接收程度想适当风险关系人沟通风险程度，38药品生产风险管理与现场检查概述第38页风险控制：指实施风险管理决议行动。目标是将风险降低到可接收水平各种决定和办法。它重点关注：质量风险是否在可接收水平上？可采取什么办法来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会造成新质量风险？风险控制39药品生产风险管理与现场检查概述第39页风险控制风险降低风险接收为降低危害发生可能性和严重性所采取办法接收风险决定风险控制：执行风险管理决定办法风险控制40药品生产风险管理与现场检查概述第40页风险降低：指质量风险超出可接收水平时用于降低和防止质量风险过程，包含为降低风险严重性或其发生概率所采取办法；普通讲风险危害性极难降低，主要从降低风险发生可能性和提升风险可检测性上来降低风险风险接收：接收风险决定，剩下风险到达可接收水平。风险控制41药品生产风险管理与现场检查概述第41页例1、经过降低风险发生概率来降低风险级别灭菌工艺选择：在采取无菌分装或流通蒸汽灭菌时，其无菌确保水平非常低（10-3），那么产品被污染风险会很高，而且经过最终处理是无法到达完全去除，假如采取最终灭菌方式,则最少能够确保无菌确保水平在百万分之一以上,产品染菌可能会大大降低;所以产品开发期间，应首选最终灭菌。经过降低染菌概率来到达降低风险目标。42药品生产风险管理与现场检查概述第42页例2、经过提升可检测性来降低风险级别43药品生产风险管理与现场检查概述第43页44药品生产风险管理与现场检查概述第44页45药品生产风险管理与现场检查概述第45页46药品生产风险管理与现场检查概述第46页47药品生产风险管理与现场检查概述第47页步骤4：风险沟通风险沟通：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方（患者、医疗人员、监管人员和生产企业）进行全方面、连续风险信息交流，是风险管理主要组成部分。确保风险管理有效和全方面性沟通方法：需要视风险管理程度和风险评定流程中步骤而定。非正式正式48药品生产风险管理与现场检查概述第48页风险沟通质量风险管理程序决议者与其它相关方在风险和风险管理方面信息共享。相关各方可在风险管理程序任意阶段进行交流。风险沟通49药品生产风险管理与现场检查概述第49页步骤5：风险审核风险评审：考虑利用关于风险新知识和经验来评审或监测风险管理过程输出/结果。审核目标对采取适当风险控制办法后，应对办法进行评定已确保没有引入新风险。审核时机当发生失败时，进行调查时；当制订办法时，进行审核；执行变更控制时；定时审核时。50药品生产风险管理与现场检查概述第50页风险回顾风险事件质量风险管理程序

应对风险管理程序输出/结果进行回顾，总结新认知和经验。对产品过程控制及变更控制等审核

对偏差等调查得出根本原因；召回等计划内计划外风险回顾51药品生产风险管理与现场检查概述第51页质量风险管理工具介绍及详细利用一、基本风险管理简易方法（流程图、检验

列表、过程映射、因果图、鱼骨图等）二、预先危害分析(PHA)三、失效模式影响分析(FMEA)四、危害分析及关键控制点(HACCP)五、故障树（判断图）分析(FTA)六、危害可操作性分析(HAZOP)七、失效模式、影响及危害性分析(FMECA)八、风险分级和过滤九、其它支持性统计工具52药品生产风险管理与现场检查概述第52页风险管理工具只是引导大家能够采取分析方法，在实际过程中可能会蕴含一个或几个风险分析工具，亦或采取风险管理工具之外风险管理程序（经验或内部程序）。风险管理一些定性或定量风险管理工具在评分过程中，因风险评价是主观，所以风险等级得出也是主观。非正式风险管理程序:使用经验工具或企业内部SOP，也是非常有效风险管理伎俩。非正式工具或内部SOP包含：质量审计投诉处理产品质量回顾（趋势分析）偏差处理等。53药品生产风险管理与现场检查概述第53页质量风险管理工具选择54药品生产风险管理与现场检查概述第54页一、基本风险管理简易方法55药品生产风险管理与现场检查概述第55页1、流程图你不能指望一个不熟悉系统过程人提出正确改进意见，流程图能够展示系统全部过程衔接关系，和鱼骨图一起用能够对事故原因有更有效分析。流程图目标就是明确流程。直观、简单易懂；56药品生产风险管理与现场检查概述第56页某企业内部质量审计（自检）流程图57药品生产风险管理与现场检查概述第57页2、基准比较能够适合于监管者对企业横向比较或企业内部不一样车间之间比较，找出控制“基准”，经过这么目标设定，能够明确行业平均标准，或企业各车间实际运行情况。（平均水平、中间线）58药品生产风险管理与现场检查概述第58页我们经过简单计算就能够知道除了A厂以外，其它发酵厂这两个产品平均染菌率为8%，不过A厂这两个产品平均染菌率却高达19%，这就意味着A厂对于染菌控制能力低于发酵行业绝大多数企业平均控制能力，其质量控制能力是非常低下。我们能够设定我们质量改进目标为行业平均水平8%作为我们染菌控制“基准”。那么A厂需要查找原因来处理这么问题。以到达当前平均水平。对8家企业-两种产品染菌率水平进行比较59药品生产风险管理与现场检查概述第59页3、查对清单。查对清单是简便易行又非常有效工具，如飞机起飞前飞行员例行检验需带物品清单，这是安全工作需要。（预防遗漏）但在使用该工具时不能认为这些清单是全方面，他们更适适用做识别相关危险起点。60药品生产风险管理与现场检查概述第60页61药品生产风险管理与现场检查概述第61页4、过程图经过过程图会清楚了解一个产品加工工序情况62药品生产风险管理与现场检查概述第62页5、因果图，亦称鱼骨图、石川图。普通它是用来从不良结果反推其可能产生原因。应用：提供一个清楚、简单并图示化所包括步骤简单易懂，说明并系统地分析复杂工艺过程与相关风险使用一些其它工具之前经常会用到该工具63药品生产风险管理与现场检查概述第63页片剂硬度因果关系图©AlastairCoupe,PfizerInc.片子硬度干燥磨粉造粒起始物料压片包衣设施原因操作者r温度/湿度重新压片

主压片进料速度压片速度冲填深度n喷雾速度锅速度喷枪距离温度雾化压力重新干燥温度磨粉时间温度相对湿度气流振荡周期过筛速度筛规格口径原料P.S.工艺条件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合温度喷雾速度雾化方式压力出料切断速度混合速度终点动力时间效期工具操作者培训分析方法取样其它料斗e质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺图）64药品生产风险管理与现场检查概述第64页6、控制图(ControlCharts)，这是最早应用工具之一，最初是休哈特帮助工人测量他们工作过程，在这个图中你能够找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差是正态分布而特殊偏差则随其原因变动。使用这个图要利用管理统计一些标准或结果。产品质量回顾中应用较多65药品生产风险管理与现场检查概述第65页66药品生产风险管理与现场检查概述第66页7、直方图(Histogram)，广泛应用于质量管理工作中，用矩形高度表示数据，使不一样组数据轻易相互比较。这个实际上是非常简单工具。67药品生产风险管理与现场检查概述第67页某企业对3年来内部审计中出现缺点数量进行了按照部门分类整

68药品生产风险管理与现场检查概述第68页二、预先危害分析（PHA）69药品生产风险管理与现场检查概述第69页预先危害分析（ProcessHazardsAnalysis）是经过系统、有条理方法来识别、评定和控制危害发生，以预防危害事故发生。是风险管理基础。用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进行分析，以确定未来可能发生危害或失败。是在项目发展早期，尤其是在概念或设计开始阶段，对系统存在危害类别、出现条件、事故后果等进行分析，尽可能评价出潜在危险性。对现有及已建成装置进行粗略危害和潜在事故分析是其它危害分析基础（比如：FMEA，HACCP，HAZOP等）70药品生产风险管理与现场检查概述第70页步骤：1、搜集装置或系统相关资料，以及其它可靠资料（如任何相同或相同装置，或者即使工业过程不一样但使用相同设备和物料）；2、识别可能造成不希望后果主要危害和事故情况；3、分析这些危害可能原因及造成事故可能后果。通常并不需找出全部原因以判断事故可能性；4、然后分析每种事故所造成后果，这些后果表示可能事故最坏结果；5、进行风险评定；6、提议消除或降低风险控制办法。71药品生产风险管理与现场检查概述第71页在中药饮片切片过程中风险评定应用QYJ-200B

72药品生产风险管理与现场检查概述第72页73药品生产风险管理与现场检查概述第73页三、失效模式影响分析（FMEA）

74药品生产风险管理与现场检查概述第74页失效模式影响分析（FMEA）是一个用来确定潜在失效模式及其原因分析方法。详细来说，经过实施FMEA，可在产品设计或生产工艺真正实现之前发觉产品弱点，可在设计阶段或在大批量生产之前确定产品缺点。该工具也一样适合用于现行生产工艺和设施设备评定。75药品生产风险管理与现场检查概述第75页FMEA最早是由美国国家宇航局(NASA)形成一套分析模式，FMEA是一个实用处理问题方法，他能够使企业提前发觉项目中风险，从而帮助企业采取办法降低风险，提升生产力和降低损耗。经过FMEA也可使企业各个部门人员对工艺或设备等从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改进。FMEA可适合用于许多工程领域，当前世界许多汽车生产商和电子制造服务商(EMS)都已经采取这种模式进行设计和生产过程管理和监控。76药品生产风险管理与现场检查概述第76页失效模式影响分析(FMEA)是一个经验性定量分析工具，广泛应用于风险评定和质量连续改进过程。失效模式影响分析(FMEA)能够被用于风险级别甄选以及对风险控制活动效果监控。如能够在设备和设施（如水系统）中应用，也可用于分析一个制造过程（如灭菌操作）及其对产品或工艺影响。FMEA决定原因：团体合作、知识结构。77药品生产风险管理与现场检查概述第77页FMEA流程图78药品生产风险管理与现场检查概述第78页79药品生产风险管理与现场检查概述第79页80药品生产风险管理与现场检查概述第80页81药品生产风险管理与现场检查概述第81页82药品生产风险管理与现场检查概述第82页定性风险评定矩阵图83药品生产风险管理与现场检查概述第83页84药品生产风险管理与现场检查概述第84页一家原料药发酵企业失效模式影响分析示例工艺流程图85药品生产风险管理与现场检查概述第85页1）确定需要风险评定对象：原料药（＊＊）从研发到投入正式生产工艺风险评定；2）成立失效模式影响分析小组，组员包含：生产、质量（QA、QC）、研发、供给等。QA领导小组；3）研发部门介绍工艺流程，提供工艺流程图；风险评定小组制订风险评定文件及统计，评定文件应统计每次更新日期；4）小组组员从各自专业知识和经验对工艺可能失效模式及现有控制办法进行评定；包含：工艺全部可能失效模式；（发酵工序：灭菌、接种、空气处理、补料、发酵终点判断等）失效模式可能对产品质量造成影响；（染菌-报废）失效模式产生原因；现有控制办法；评定过程86药品生产风险管理与现场检查概述第86页5）对事件发生几率、严重程度和可发觉性等级进行排序，计算RPN值。发生几率为10必定要发生；严重程度是评定可能失效模式对产品影响程度，10为最严重，1为没有影响；可发觉性为10表示不能检测；计算RPN值，确定风险分值进行风险排序6）针对主要风险点确定更正方案和责任、目标完成时限等。7）对改进后办法进行再评价，分析其风险等级改变情况；87药品生产风险管理与现场检查概述第87页8）当执行FMEA时，任何对工艺、环境、物料等更改都必须在对应FMEA文件中及时更新；9）批量生产阶段（大生产）应将FMEA文件转移到生产工序，并审查生产线有效性；10）人员进行培训，让操作人员知道怎样操作，怎样处理紧急情况；11）对生产工艺进行验证；12）总结性意见。88药品生产风险管理与现场检查概述第88页89药品生产风险管理与现场检查概述第89页四、危害分析及关键控制点(HACCP)90药品生产风险管理与现场检查概述第90页危害分析及关键控制点(HACCP)是英文：HazardAnalysisCriticalControlPoint首写字母缩写。它是一个食品安全卫生管理体系，食品行业用它来分析食品生产各个步骤，找出详细安全卫生危害，并经过采取有效预防控制办法，对各个关键步骤实施严格地监控，从而实现对食品安全卫生质量有效控制。HACCP美国20世纪60年代，以FMEA为基础发展而来。91药品生产风险管理与现场检查概述第91页美国1974年颁布21CFRPart—113，明确将HACCP原理应用于低酸罐头食品生产中以来，欧盟、加拿大、澳大利亚、英国、日本等国也相继制订了相关HACCP法规或指令。我国在首次在出口食品企业中提出HACCP体系审查。92药品生产风险管理与现场检查概述第92页经过不停发展，HACCP概念也被越来越多地用于食品安全管理体系方面，以及诸如环境保护，福利，汽车制造、航空航天、职业卫生和安全，生产成本等各个方面。HACCP是一个系统、前瞻性及预防性技术，经过测量并监控那些应处于要求限值内详细参数来确保产品质量、可靠性以及过程安全性。93药品生产风险管理与现场检查概述第93页HACCP利用前提：GMP、SOPHACCP主要包含7个步骤：1、进行危害分析并确定工艺中每个步骤预防性办法；确保全部潜在危害都要考虑到，并确定显著危害2、确定关键控制点，关注影响产品质量主要危害；3、建立关键控制限值；能够建立比要求限值更严格操作限值。（警戒限、纠偏限）4、建立监督关键控制点体系；5、建立一旦监测到关键控制点不处于受控状态时所要采取纠正办法；6、建立能够证实HACCP体系正在有效运行体系；7、建立档案保留系统。

94药品生产风险管理与现场检查概述第94页列出全部潜在危害进行危害分析确定控制办法组成HACCP小组产品信息描述绘制流程图确定关键控制点CCPs为各CCP确定关键控制限建立监控各CCP系统可能出现偏离制订纠偏办法建立验证和监控体系保留统计和文件依据质量风险管理规程要求,建立风险管理小组,对需要进行风险评定范围、目标、进度、步骤及需要处理危害进行确定。产品名称、规格、剂型、处方组成、质量标准、包装形式、贮存条件、使用期、运输条件等。制作流程图，标明操作步骤，对应生产设备，工艺参数，原材料，中间控制等。并确认是否与实际相符，如有改进应做好统计。依据流程图讨论每一步骤可能出现潜在危害，可经过提问方式如，投料多少会怎样？温度高低会怎样？设备故障会怎样？等。范围应广泛全方面。

对危害发生原因进行分析，如设备故障，偏离正常操作条件（参数、仪表、公用设施、中间体）等，人为差错，及其它原因等。评价这些危害可能性和严重程度，对关键影响原因列入关键控制点。对上一步骤评价得出关键控制点进行确认，能够使用关键控制点判定树进行系统确实认。建立控制指标，确保预防、消除或降低危害，关键限值确实定应含有科学性。每个监控系统设计应明确5W1H(what,why,where,when,who,how),假如需要能够建立比限值愈加严格程度（警戒限，纠偏限）降低危害对关键控制点应预先建立纠偏办法，纠偏办法应包含偏差原因，产品处理（隔离保留、返工等），纠偏过程统计等，纠偏统计包含品名，批号，控制点，偏差原因，纠偏办法，处理结果，人员日期等。依据确定关键控制点和危害分析情况，对过程进行验证，证实在现有监控体系下能确保关键控制点被连续监控。确保风险被连续监控并连续改进。文件和统计归档保留。以做为工艺规程和偏差处理等后续文件制订和问题处理依据。95药品生产风险管理与现场检查概述第95页96药品生产风险管理与现场检查概述第96页97药品生产风险管理与现场检查概述第97页98药品生产风险管理与现场检查概述第98页99药品生产风险管理与现场检查概述第99页100药品生产风险管理与现场检查概述第100页101药品生产风险管理与现场检查概述第101页102药品生产风险管理与现场检查概述第102页在实际利用HACCP时能够先从小范围入手，如工艺问题，经过对HACCP实际利用来掌握实施方法，再循序渐进扩大范围；潜在应用领域对于物理、化学和生物灾害（包含微生物污染）相关风险识别及管理工艺被充分了解前提下来支持关键控制点（关键参数/变量）确实定103药品生产风险管理与现场检查概述第103页五、故障树分析（FTA）104药品生产风险管理与现场检查概述第104页故障树分析首先是由美国贝尔电话研究所于1961年为研究民兵式导弹发射控制系统时提出来，1974年美国原子能委员会利用FTA对核电站事故进行了风险评定。FTA是找出产品和工艺功效性失效一个方法。这个工具每次只能评价一个系统失效，其结果以失效模式树形式表示出来。目标是识别特定事件起因（源头事件）。经过图表进行定性及定量分析展示结果。105药品生产风险管理与现场检查概述第105页概率运算逻辑运算符树形失效模式106药品生产风险管理与现场检查概述第106页107药品生产风险管理与现场检查概述第107页108药品生产风险管理与现场检