药品生产工艺验证

药品生产验证

(工艺验证)

阮正帼1药品生产工艺验证第1页

一、概述（一）目标工艺验证目标是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准产品。即经过验证,证实被验证产品工艺处于“受控状态”2药品生产工艺验证第2页主要性：

产品质量确保目标：1、产品设计和产生应符合优质、安全和有效标准；

2、产品质量应在药品生产全过程中形成；

3、生产工艺中每一个步骤都能得到控制。

工艺验证是确保质量目标关键要素。

3药品生产工艺验证第3页

产品质量全过程表达步骤

质量产生阶段-------市场调研,产品开发

质量形成阶段-------药品生产,过程监控

质量实现阶段-------产品上市,用户反应4药品生产工艺验证第4页（二）含义

验证：证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能到达预期结果有文件证实一系列活动。[规范]附则第八十五条

验证对象

目标活动过程表达方式5药品生产工艺验证第5页意义：

验证是正确地、有效地实施GMP基础。

GMP特点：

（1）表达在文件全方面性和主要性上

GMP四个一切：一切行为有规范、统计、复核、监控。

（2）表达在GMP动态管理上动态管理主要举措：①过程监控

②验证/再验证③不停修订规程④一直如一培训、教育、到达知识增值。6药品生产工艺验证第6页

（3）

表达在药品生产全过程监控上全过程监控重点在以下五个步骤：

物料采购--———供给商QS审核

物料使用-----------验收入库中间产品流传------过程监控成品销售------------成品放行药品退货等---------市场监督等7药品生产工艺验证第7页

（4）

表达在质量观念转变上

质量控制--事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；质量内涵--“符合性”转变到“适用性”。（5）表达在严密、有效运行QAS上

实施GMP过程也是QAS运行过程。预防性企业文化要素就表达在对质量意识理念上和质量体系建设上，这也是实施GMP中心指导思想。8药品生产工艺验证第8页

详细表达有：1、验证是一个证实或确认设计过程；2、验证是一个确立文件过程；3、验证是一个提前发觉问题过程。

（验证时可安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验）9药品生产工艺验证第9页

最差条件试验:

指造成失败几率比正常情况高得多试验条件。

极限试验:

指采取控制指标上下限试验。

挑战性试验：

指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。10药品生产工艺验证第10页（三）验证、确认与认证

1、验证（ISO8402）

经过检验和提供客观证据,表明要求要求已经满足认可。2、确认（ISO8402）经过检验和提供客观证据,表明一些针对某一特定予期用途要求已经满足认可。11药品生产工艺验证第11页

3、认证

“第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合要求要求，给予书面确保。”4、

药品GMP认证：“是国家依法对药品生产企业实施监督检验，并取得认可一个制度，是药品生产全过程是否符合药品GMP标准确实认。”

认证机构认证依据认证对象认证标准认证证书12药品生产工艺验证第12页参考资料资料名称组编部门出版社日期药品生产质量管理规范实施指南制药工业协会化学工业出版社.8中药GMP实施手册中国中药协会电大出版社.9

[一]GMP13药品生产工艺验证第13页

[二]验证资料名称组编部门出版社日期药品生产验证指南SFDA药品认证管理中心化学工业出版社.药品生产验证指南(中药部分)SFDA药品认证管理中心化学工业出版社14药品生产工艺验证第14页[三]认证

资料名称组编部门出版社

日期药品GMP检验指南（通则）

SFDA药品认证管理中心化学工业出版社药品GMP检验指南（中药制剂，中药饮片分册）（生物制剂分册）SFDA药品认证管理中心化学工业出版社15药品生产工艺验证第15页（四）工艺验证与工艺试验

时段内容目工艺试验工艺开发过程中工艺条件优选试验确定最正确工艺条件工艺验证正式投产前工艺条件稳定性考查证实设定工艺条件稳定、可靠16药品生产工艺验证第16页二、工艺验证方式与条件 1、前验证

前验证是指新工艺、（新产品、新设备等）在正式投入生产使用前，必须完成并到达设定要求验证。前验证惯用于：产品要求高或有特殊质量要求产品；靠生产控制或成品检验不足以确保重现性工艺过程；缺乏历史资料新产品、新工艺、新设备、新系统等。17药品生产工艺验证第17页（1）条件

1)有较充分和完整设计开发资料;2)试验统计，统计中反应出数据没有显著异常波动情况；3)设计参数已经优选确定，控制范围已明确；4)产品稳定性试验已经有结论。18药品生产工艺验证第18页（2）步骤

预验证------从中试开始，确认工艺条件（合理性）；运行验证----确定商业批次试生产，制订现行生产工艺规程；（适用性）性能验证----验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式工艺规程；（稳定性）产品验证----按工艺流程进行系统验证，产品符合标准要求。（符合性）

19药品生产工艺验证第19页2、同时验证 同时验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行同时进行验证。（1）条件各步骤生产操作工序能力较充分；生产条件较稳定，有相当经验和把握；过程监控计划较完善；相关内容验证结论稳定、可靠。20药品生产工艺验证第20页（2）步骤

确定验证对象；确定验证文件依据；确定变量标准及程度范围；确定试验项目、内容、数量、批次及统计方式；确定取样、检测、数据分析方式和方法；按要求进行验证试验，并统计；数据分析、结果、结论、评价等；同意结论。21药品生产工艺验证第21页3、回顾性验证

回顾性验证是指以历史数据统计分析为基础，意在证实正常生产工艺条件适用性验证。（1）条件历史资料较完整，能取到足够连续批次或生产时间数据；有以数值表示，能够进行统计分析检测结果；产品质量数据能确切反应出对应工艺条件；相关工艺变量是标准化，且一直处于受控状态。22药品生产工艺验证第22页（2）步骤

确定验证对象；依据验证对象确定选取历史资料；按随机取样标准及选取数理统计工具搜集数据；按要求方法进行数据汇总、整理；按统计规律进行数据分析；按判断标准得出结论；结论经要求程序审核、同意；按提供信息改进、提升。23药品生产工艺验证第23页4、再验证

再验证是指对产品已经验证过生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产一定周期后进行验证。以下情况常需进行再验证：关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；影响产品质量主要原因发生改变时；趋势分析中发觉有系统性偏差；批次量发生数量级变更；法规要求或体系认证需要再验证。24药品生产工艺验证第24页五、工艺验证相关内容

工艺验证必须在以下相关内容验证基础上进行，排除其它影响原因后工艺验证结论才真实、可靠。工艺验证包括相关验证，包含了药品生产验证全部内容。25药品生产工艺验证第25页（一）厂房验证

适应工艺流程厂房布局；适应生产规模空间和面积；适应制药卫生生产环境；适应剂型要求洁净度级别及其控制参数等。26药品生产工艺验证第26页（二）设施验证

空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求；水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。27药品生产工艺验证第27页（三）设备验证 设备验证是指对药品生产设备设计、选型、安装、运行及性能正确性及工艺适应性测试和评定，证实该设备能到达设计要求及要求技术指标，并能满足药品生产需要。28药品生产工艺验证第28页设备验证程序： 《1》预确认----对设备设计与选型确实认。1）内容设备性能适用性；动力、能源配套性；供给商可信性等。

29药品生产工艺验证第29页

2）文件设备设计要求（材质、结构、零件、计量等）；各项技术指标要求；设备先进性、价格；供给商基本情况等。30药品生产工艺验证第30页《2》安装确认----对设备安装情况确实认1）内容设备开箱验收；安装地点及安装情况；计量仪表准确度及通用性；设备对应公用设施配套情况；部件与备件配套与清点等。31药品生产工艺验证第31页2）文件 设备规格标准与使用说明书；设备安装图及质量验收标准；设备部件与备件清单；设备对应公用工程及建筑设施资料；安装、操作、清洁SOP草案相关统计表格等。32药品生产工艺验证第32页《3》运行确认 1）内容按SOP草案对设备单机或系统进行空载试车；考查设备运行参数波动性；对仪表在确认前后各进行一次校验，以确定其稳定、准确；设备运行稳定性；SOP草案适应性。33药品生产工艺验证第33页2）文件

安装确认统计与汇报；SOP草案；运行确认项目、试验方法、标准参数及程度范围；设备各部件用途说明；仪器、仪表校验统计及合格证；工艺过程详细描述等。34药品生产工艺验证第34页《4》性能确认 1）内容空白料或代用具试生产；产品实物试生产；深入考查运行确认中参数稳定性；产品质量检验；2）文件设备使用SOP；产品生产工艺规程或产品岗位SOP；产品质量标准及检验操作规程等。35药品生产工艺验证第35页（四）物料验证 药品生产物料验证主要是对物料质量确实认，也包含对主要辅料和包装材料确实认。

内容1、物料供给商质量体系评定；2、物料稳定性试验；3、物料试生产，确立内控标准。36药品生产工艺验证第36页（五）清洗验证 清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性验证，目标是证实所采取清洗方法确能防止产品及洗涤剂残留污染。1、对象制剂设备、毒性药材生产设备，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。37药品生产工艺验证第37页2、清洗SOP内容 1）明确清洁人员职责及清洗过程中注意问题；2）明确清洁对象及详细要求；3）明确清洁范围及步骤；4）清洁剂名称及配制方法；5）所用清洁工具及其清洗、干燥、存放；6）清洁过程统计及监控；7）清洁后设备储存期和使用期，及超期处理方法；8）清洁SOP培训。38药品生产工艺验证第38页3、检验 《1》取样

1）洗液法：取清洗后最终淋洗水定容后作为被检样品；

2）擦拭法：惯用清洁棉签擦拭指定区域一定面积定容后作为被检样品。39药品生产工艺验证第39页《2》可接收标准 1）残留量程度

①化学残留量10ppm

（上批产品对下批产品污染量10mg/kg）

②生物活性成份1‰

（上批产品残留量其正常治疗日剂量1‰）

③不得有可见残留痕迹

2）微生物程度

3）其它如pH值、澄清度、定性等40药品生产工艺验证第40页《3》可接收标准确实定 取样时需确定参数：1）下一品种批量（A）2）最终一次情洗液体积（B）3）取样面积[25cm²]（C）4）与产品接触总表面积（D）5）取样效率，普通以50%计（E）6）药理活性最低剂量（F）7）日最高剂量（G）41药品生产工艺验证第41页残留量程度计算：

10ppm 0.001(1‰)

洗液法10ppm×A×E/B0.001×F×A/G×1/B×E

擦拭法10ppm×A×E×C/D0.001×F×A/G×C/D×E

微生物程度：洗液法50CFU/ml擦拭法100CFU/棉签 （非无菌制剂）

42药品生产工艺验证第42页

示例《1》（混合设备）洗液法：已知甲产品溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量程度检测。乙为批量最小产品，170kg/批（A）E=50%B=25000ml

则对照品取样量为：10ppm50%1.71011g/25000ml=34g/

ml设最终淋洗水取50ml则甲产品取样量为：

3450/1000=1.7mg定容后（50ml）为比色可接收标准对照品溶液。43药品生产工艺验证第43页示例《2》混合设备验证方案

项目名称：三维运动混合机清洁验证验证编号：验证方案审批表：（略）验证小组组员及分工：（略）一、概述1、设备名称：三维运动混合机2、设备型号：SBH-6003、生产厂家：4、企业设备编号：44药品生产工艺验证第44页二、验证目标

确认确定清洁操作规程适用性。即按清洁规程对混合机清洗后、证实上批产品污染量控制在允许程度内，确保产品质量。

45药品生产工艺验证第45页

三、验证条件

1、文件依据（1）三维运动混合机清洁SOP；（2）产品溶解度试验结果；（3）甲产品含量测定检验操作规程；（4）微生物程度检验操作规程；（5）清洁度检验方法2、设备、计量器具

（1）混合机设备验证结论符合要求；（2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格；（3）其它。46药品生产工艺验证第46页四、验证内容

（一）产品选择

产品甲乙丙丁批量（kg）300250350250水中溶解度++++++++甲产品溶解度最小，即最难清洗，选择在总混甲产品换丁产品（批量最小）后进行清洗。47药品生产工艺验证第47页（二）清洗流程

1、可拆卸部分：

拆下投料、出料口盖及部件

在清洗间饮用水洗净无污物用纯化水冲洗洁净晾干使用前用75%乙醇擦拭2、不可拆卸部分：擦拭混合机外壁及机座等部位以饮用水冲洗混合机内壁无污物用定量纯化水冲洗2次晾干使用前用75%乙醇擦拭48药品生产工艺验证第48页（三）清洗可接收标准

1、残留量程度（1）化学残留量≤10ppm（2）生物活性残留量≤1‰（3）清洁度

①设备内表面无可见残留物痕迹；

②白布擦拭无污迹；

③最终淋洗水澄清。2、微生物程度

≤100CFU/ml+（纯化水空白对照）CFU/ml3、其它49药品生产工艺验证第49页（四）可接收标准确实定

1、相关参数：A=250kgB=25000mlC=25cm2E=50%D：混合机r=60cmh=200cmD=2πrh+πr2

2=9796898000

cm2F：甲产品剂量每日2~3次，每次1~2片，每片0.25g，F=250mgG：丁产品剂量每日3次，每次2~4片，每片0.30g，G=300mg2、生物活性残留量：可接收甲产品残留量程度为：0.001×250mg×250000000mg/3600mg×25㎝2×

2

/98000㎝2×50%=4.42mg/棉签50药品生产工艺验证第50页

（五）验证试验

1、清洗混合机（按混合机清洁SOP操作）清洗统计可拆卸部分不可拆卸部分备注生产品种换产品种清洗内容清洗时间清洗程序清洗剂目测结果

操作人复查人日期51药品生产工艺验证第51页2、效果评价 （1）残留量程度检测

①取样验证小组内质量人员用适当溶剂（产品检验操作规程要求溶剂）湿润2个棉签，分别在混合设备上下接口部位按55cm进行擦拭取样。取样时应平稳而迟缓地擦拭混合设备内表面，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，每支棉签擦拭应覆盖（25cm2）整个表面。棉签以适量溶剂洗脱后为检品。

②检测对照品：精密称取甲产品4.42mg/2(2个棉签)=2.21mg按甲产品检验操作规程含量测定项下检测，得含量值（对）

检品：按上法操作，得含量值（检）52药品生产工艺验证第52页

③判断可接收结果应：检品含量值④结果统计

批次

对照品含量检品含量

结果批号1批号2批号3对照品含量值。测试人复核人日期53药品生产工艺验证第53页（2）微生物程度

①取样同残留物程度检验，应用无菌棉签蘸取少许生理盐水湿润后取样。②检测以灭菌生理盐水摇匀后，按微生物程度检验操作规程检测。

③判断微生物数100CFU/ml+（纯化水空白对照）CFU/ml

④统计批次100+空白对照检品数结果批号1批号2批号3测试人复核人日期54药品生产工艺验证第54页（3）清洁度

①以洁净白布擦拭应无污迹和无残留物痕迹。②取最终淋洗水50ml与纯化水50ml分置比色管对比，应一样澄清。

③统计项目要求批号1批号2批号3备注白布擦拭无污迹比色对照应澄清结果

测试人复核人日期55药品生产工艺验证第55页

注：《1》验证试验每项内容要求最少重复次；《2》含量应做平行样，相对误差符合要求后以平均值统计；《3》检验原始数据及数据分析置附件。

五、综合分析与总体评价（包含偏差分析与漏项说明）六、总结论56药品生产工艺验证第56页七、再验证计划

1、定时2年后再验证；2、清洁规程修改；3、清洁剂改变；4、品种改变或增加新品种；5、设备更新等。八、确立文件（略）注：混合机清洁SOP中含清洁效果评价方法，生产中设备清洁后，做清洁度检验。九、审批意见审核人同意人日期十、验证证实（证书、证实或其它）57药品生产工艺验证第57页

当可接收标准量很小时,样品处理方法：

<1>对照品溶液加入法<2>增加取样面积或取样量<3>浓缩法58药品生产工艺验证第58页（六）检验方法验证：为确保检验方法准确、可靠进行验证。

1、内容

1）人员---------消除操作误差；

2）分析仪器---性能稳定；

3）检验方法---适用性试验。59药品生产工艺验证第59页

2、适用性试验

1）准确度试验--测定值与真值靠近程度；

（如对照、空白、加样回收率试验等。）

2）精密度试验---一组测量值彼此符合程度；

3）线性范围试验---

线性：所用分析方法在给定范围内取得与样品中供试物浓度成百分比试验结果能力；

范围：利用给定分析方法取得精密度、线性

均符合要求供试物浓度改变范围。 60药品生产工艺验证第60页4）选择性试验

指检品中共存各种成份时，对其中某种成份准确和专属检测能力。

5）检测限试验

指测量方法在要求条件下对样品中供试物最低检测程度。

6）其它

如定量限、耐用性、重现性等。

检验方法验证也可在工艺条件无改变，且有完整批统计情况下，搜集一定数量数据做回顾性验证。61药品生产工艺验证第61页（七）产品验证

证实全过程生产工艺所生产产品符合预定质量标准。产品验证（产品性能验证 ），按每个品种进行，是在各工序工艺验证合格基础上进行系统全过程工艺验证 。 产品验证是验证工作最终阶段，也是对药品生产各项验证工作综合考查，实际上是在特殊监控条件下试生产。 62药品生产工艺验证第62页

产品验证后应进行技术检验，证实产品质量符合要求。1）同意规格标准（药品标准）与实际合格产品比较；2）确定用于检验方法有效性，才能证实产品合格有效性；3）确定了规格标准（内控标准）改变控制程序。63药品生产工艺验证第63页（八）计算机验证

证实计算机系统能按设计程序连续、可靠、稳定运行。

1、验证内容自动控制（工艺、质量检验、在线清洗、在线灭菌等）批次追踪库房管理（物料控制、成品放行等）基础数据控制（生产处方、批生产文件、信息处理等）64药品生产工艺验证第64页2、验证程序

（1）预确认：系统定义----确定整个系统流程；系统设计----编制功效需求（含总体设计及详细设计）；软件设计----软件系统开发和管理。

（2）安装确认：确认硬件安装符合技术要求。

（3）运行确认：证实系统或各部件在要求范围内运行正确性和准确性。65药品生产工艺验证第65页（4）性能验证：

1）基础数据验证----全部数据均应检验并审批确认，如控制点、数字变量、计时器等；

2）系统验证----测试全系统功效应符合设计要求；

3）工艺验证----工艺过程控制系统、试验室用系统、数据储存系统、检索系统等验证。66药品生产工艺验证第66页（5）再验证 ：

当系统中发生变更或使用一定时间后应再验证。

（6）验证文件：技术文件----验证方案、统计、汇报、审批、证书等；管理文件----安全规程、操作规程、维护及检修规程、培训规程等。67药品生产工艺验证第67页各验证相关性：

基础设备剂型品种目标性能确认工艺验证产品验证厂房与设施验证重现性物料验证工艺参数（条件）可靠性清洗验证检验方法产品性能（质量标准）符合性稳定性68药品生产工艺验证第68页六、工艺验证程序 1、确定验证项目依据企业验证计划，提出详细验证项目，会审、同意后立项。2、制订验证方案方案由各验证项目小组负责起草，并依据专业分工，分别编制。69药品生产工艺验证第69页

3、组织实施验证

1）准备工作---设备、仪器、试剂、物料、标准器及SOP等；

2）修改或补充方案---实施中需修改或补充方案，应有正式汇报，同意后执行；

3）填写统计---实施情况认真统计在事先设计好表格中，仔细分析；

4）小结与评价---分阶段做好小结与评价工作。70药品生产工艺验证第70页4、验证汇报及审批

1）查对审查---按照验证方案查对各阶段验证工作；

2）整理汇总---数据整理分析后，以技术汇报形式总结验证结果；

3）验证汇报---小组编制验证汇报，并提出最终评价和结论；

4）审核同意---验证总责任人审核、同意并签署意见。71药品生产工艺验证第71页5、发放验证证书 验证总责任人签发验证证书。

6、验证文件管理

验证立项、方案、统计、汇报、证书等应归档保管；

确立文件按企业“文件全过程管理规程”同意后下达。

7、再验证

按验证汇报中再验证计划定时实施72药品生产工艺验证第72页七、工艺验证内容 1、工艺参数可控性与重现性；

2、收率与物料消耗稳定性；

3、中间产品与成品质量符合性。73药品生产工艺验证第73页注意： 1、有各种操作SOP，包含检验SOP（草案）；2、各工序确认内容测试项目应有较强针对性；3、搜集数据应仔细、清楚，能反应事实；4、慎重选取“最差条件试验”或“极限试验”；5、试验有足够重复次数，证实其重现性；6、分清“时间”是工艺参数还是稳定性考查条件；7、内容中不应有工艺参数优选试验；8、产品质量应符合内控标准要求。74药品生产工艺验证第74页内控标准制订：

标准

指标值高于（等于）法定标准 指标值经过验证或稳定性试验制订内容

增加检测项目 提升控制指标值 要求

全方面性 适用性 75药品生产工艺验证第75页注意：内控标准是企业执行唯一标准；内控标准是质量管理部门主要职责；内控标准针对检品整体而言。76药品生产工艺验证第76页八、工艺验证文件 （一）验证管理文件1、验证管理规程；2、验证组织机构；3、验证机构及人员职责；4、验证项目计划、立项、审批程序；5、验证方案编制与审批程序；6、验证组织实施SMP；7、验证文件归档保管SMP；8、其它。77药品生产工艺验证第77页1、验证管理规程（示例）

1）验证含义、条件、注意等；（含前、同时、回顾性及再验证）2）验证机构与职责；3）验证范围；（结合企业生产剂型、品种提出）4）验证程序；（计划、方案、审批、统计、总结、分析、汇报、结论、审核、同意、证书、文件、归档、保管等）78药品生产工艺验证第78页2、验证组织机构 (示例图)

企业主管责任人

验证领导小组或验证管理委员会工艺验工程验检验验物料验其它验证小组证小组证小组证小组证小组

工艺设备检验供给商

产品设施计量储存期其它79药品生产工艺验证第79页

3、验证机构主要职责(示例)

1）制订和修订验证管理规程；

2）制订验证计划，并监督实施；

3）组织验证方案会签和审核工作；

4）日常验证活动组织和协调；

5）参加相关项目标验证活动；

6）验证文件管理工作。80药品生产工艺验证第80页4、验证组织实施（示例）

1）必须是同意验证方案；

2）参加验证人员培训、考评，能严格执行方案、认真统计；

3）做好验证前准备工作；（物料、场地、设备、标准器、测试仪器、取样器具及验证标准文件和统计等）

4）需调整或补充方案应经同意；

5）数据统计分析、认真总结、汇报内容完整、结论明确；

6）文件归档，正式确立文件执行企业“文件全过程SMP”81药品生产工艺验证第81页（二）验证项目文件

1、验证方案

（1）封面----项目名称、编号、验证方式、起草人、起草日期、审核人、审核日期、同意人、同意日期等。

（2）概述----方案文件依据、验证条件、验证范围、验证时间及进度、参加验证人员及分工等。82药品生产工艺验证第82页

（3）内容----验证对象、目标，试验内容、方法及次数，检验方法及认可标准，试验用仪器及设备，试验场地、统计及审批表格等。2、试验结果及统计（1）测试数据原始统计；（2）试验数据汇总、整理与分析；（3）偏差分析与漏项说明等。83药品生产工艺验证第83页

3、验证汇报（1）封面（2）概述验证实施情况概要及说明（3）验证结果与小结对应验证方案，完整验证统计，检验分析，可接收标准，结果评价等。84药品生产工艺验证第84页

（4）验证结论及总体评价（5）再验证计划（6）确立正式文件（7）审批者署名、日期4、验证证实验证合格证实或验证证书。

85药品生产工艺验证第85页九、验证示例

《示例一》包衣工艺验证示例项目名称：产品包衣工艺项目编号：验证方式：前验证验证目标：确认产品包衣工艺条件有很好适用性、重现性；包衣辅料消耗可控，物料平衡、稳定；中间产品质量符合要求。86药品生产工艺验证第86页

方案审批：项目签名日期起草人审核人批准人

验证时间：年月日～月日87药品生产工艺验证第87页

参加验证人员姓名所在部门职务/职称验证分工生产技术部责任人组长生产车间工艺技术员工艺监控生产车间操作员设备操作生产技术部工艺技术员工艺设计质量管理部质量检验员质量检测设备管理部设备技术员设备检验88药品生产工艺验证第88页Ⅰ、概述：

产品由糖衣改为薄膜包衣，已小试成功，并获同意，在正式投入大生产前，为考查工艺稳定、可控，进行工艺验证。（一）验证条件

1、厂房、设施、设备等验证工作已完成；2、计量器具已经检定合格；3、中间产品质量检验合格；4、检验方法适应性已经验证，符合要求89药品生产工艺验证第89页（二）文件依据

1、片工艺规程及包衣岗位SOP和统计；

2、设备及其清洗SOP及统计；3、薄膜衣片内控质量标准及检验操作规程和统计；4、相关验证证书及产品合格证5、其它相关文件和统计。90药品生产工艺验证第90页Ⅱ、验证内容

（含搅拌、喷雾、包衣三项内容）（一）预验证

1、搅拌效果确认（1）目标：包衣液搅拌均匀一致；（2）标准：包衣液均匀、无沉淀、无气泡；（3）方法：目测

（4）统计：91药品生产工艺验证第91页

项目工艺要求检验结果备注搅拌转速转/分搅拌时间分钟包衣辅料Akg包衣辅料Bkg包衣液质量均匀无沉淀

试验人复核人日期（5）评价与小结：评价人审核人日期92药品生产工艺验证第92页2、喷射雾化效果确认

（1）目标：喷液分布均匀；（2）标准：白纸上所留痕迹分布均匀，喷射量符合要求要求；（3）方法：目测喷射量以量筒接收测量；均匀度用白纸在喷雾下快速扫过，观察留下痕迹。93药品生产工艺验证第93页

（4）统计：项目工艺要求检验结果备注雾化压力Mpa喷射量ml均匀度其它

试验人复核人日期（5）评价与小结：评价人审核人日期

94药品生产工艺验证第94页3、包衣效果确认

（1）目标：包衣工艺条件适用性；包衣辅料、物料平衡稳定性；包衣质量符合性。（2）标准：操作条件符合工艺参数要求；辅料用量、物料平衡控制在工艺要求范围内；包衣片质量符合内控标准要求。（3）方法：按要求测量、结算、检测。95药品生产工艺验证第95页（4）统计

1）工艺条件

a、温度项目工艺要求测定时间（min）0102030----进风温度℃~℃排风温度℃~℃片床温度℃~℃结果试验人复核人日期96药品生产工艺验证第96页

b、搅拌：不一样时间、不一样位置取样观察应均一。位置工艺要求取样时间（min）均匀一致306090120150----ABCDE结果试验人复核人日期97药品生产工艺验证第97页

项目要求检测结果备注装量/罐kg时间小时

试验人复核人日期2）物料消耗项目工艺要求实际结算结果备注包衣液kg包衣片kg收率%

包衣片量基片量+包衣辅料量结算人复核人日期收率=100%C、生产能力98药品生产工艺验证第98页3）包衣片质量

项目标准要求检查结果备注性状片重水分崩解时限含量缺限其它检测人复核人日期

99药品生产工艺验证第99页（5）评价与小结

a、工艺条件b、物料消耗C、包衣片质量

评价人审核人日期4、稳定性试验：

（1）条件包衣片经加速稳定性试验（t：40℃±2℃，RH：75%±5%）观察产品质量情况。（2）统计100药品生产工艺验证第100页

考查项目标准时间（月）结果0123外观水分崩解时限含量

试验人复核人日期（3）评价与小结评价人审核人日期101药品生产工艺验证第101页

5、预验证小结与评价：（1）工艺条件：可控/修改SOP（2）物料消耗：稳定/调整辅料用量、收率指标（3）产品质量：合格/修订内控标准、检测项目或控制指标评价人审核人日期102药品生产工艺验证第102页

（二）运行验证

1、目标：以商业批次试生产，确认各考查项目符合要求。2、内容：预验证各项指标无修改或修改内容影响不大，可确定商业批次试生产，不然应重新进行预验证。3、程序：试验方法与统计参考预验证内容。（含稳定性试验）4、技术文件：运行验证符合要求后，制订现行各项技术文件（岗位SOP，BPR，内控标准，检验操作规程等）5、小结与评价：103药品生产工艺验证第103页

（三）性能验证与产品验证1、目标：深入考查各项目标稳定性，并试生产三批，验证现行工艺可控性和重现性。2、内容：（同上）3、程序：（同上）4、文件：正式确立各项文件，按企业“文件全过程管理规程”，同意后执行。104药品生产工艺验证第104页

Ⅲ、综合分析与总体评价（包含偏差分析与漏项说明）Ⅳ、总结论

符合验证标准，到达预定目标，工艺可行、重现性好，物耗稳定、收率控制在程度范围内，中间产品质量符合内控标准要求等。105药品生产工艺验证第105页Ⅴ、再验证计划

1、计量仪表每年检定校对一次；2、公用工程、设备按检修计划检修后进行运行确认；3、包衣工艺六个月安排一次同时验证，一年搜集水分、含量等数据作回顾性验证，观察工序受控情况；4、包衣条件有改变时，（如厂房、设备、设施、物料等）及时安排再验证；5、其它需要时安排。106药品生产工艺验证第106页Ⅵ、确立文件

序号文件名称文件编号确立日期同意日期执行日期文件主管部门备注1包衣岗位SOP及统计2包衣设备使用SOP及统计（含辅助系统）3设备清洁SOP及统计4包衣片质量内控标准5检验及取样SOP及统计6包衣过程监控SOP及统计7辅料消耗定额及收率8其它107药品生产工艺验证第107页Ⅶ、审批意见：

审核人同意人日期Ⅷ、验证证书验证项目名称片包衣工艺验证项目编号验证结论与评价同意人日期

企业名称108药品生产工艺验证第108页工艺验证与产品验证关系

药材粉碎提取浓缩配料制粒整粒总混压片包衣内包外包

感冒片*******ᅀ

健胃片*****×

*ᅀ

消炎片*******ᅀ

活血片

×******ᅀ

安神片*

×*****ᅀ工序品种产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证粉碎提取配料整粒压包内浓缩制粒总混片衣包工艺验证

工艺验证109药品生产工艺验证第109页《示例二》片剂工艺验证示例（再验证）

项目名称：________片工艺验证与产品验证项目编号：验证形式：同时验证验证目标：确认_______片生产过程各工序工艺条件合理性和可靠性，在要求SOP范围内，能稳定生产出符合质量标准产品。（方案审批及参加验证人员表见示例一）110药品生产工艺验证第110页一、概述

_________片系企业___________产品，已经有______年生产历史，为深入证实该片工艺稳定性和重观性，在特殊监控条件下，随生产进行三批同时验证。1、文件依据1）_______片工艺规程及该片各岗位SOP和统计；2）主要生产设备使用SOP，清洁SOP和统计；3）物料、中间产品、成品内控质量标准及检验操作规程和统计；4）其它相关文件和统计。111药品生产工艺验证第111页2、验证条件

1）生产该片包括到厂房，设备、设施等验证工作已完成；

2）计量检定，检验方法验证已完成；

3）生产工艺及工艺监控已经有一定经验3、验证范围工艺流程图中各工序工艺条件，物料消耗及产品性能确实认4、工艺流程简图

提取---浓缩净药材--粉碎—灭菌--过篩--配料--混合--制粒--总混--压片--包衣--内包--外包112药品生产工艺验证第112页

规范工艺流程图：

物料____工艺流程主体,圆形图示；工序____物料必经加工步骤,长方形图示；

物流____工艺流程中物料流向,箭线图示；《检测》——工序管理点，菱形图示。(箭线边)113药品生产工艺验证第113页

工艺流程图示例：

净料粉碎提取灭菌浓缩配混制粒辅料

总混

整粒辅料114药品生产工艺验证第114页

检测

压片检测包衣内包内包材外包外包材检测

待验库成品库300000级115药品生产工艺验证第115页二、验证内容

（一）提取、浓缩1、确认内容工艺条件：提取、浓缩工艺条件可控性；物料消耗：浸膏收率稳定性；产品性能：浸膏质量符合性。2、物料A----kg，B----kg，C----kg，----累计----kg.3、主要设备与操作--------型多能提取罐浓缩机组及其使用、清洗SOP.4、检测-------片浸膏质量标准及检验操作规程。116药品生产工艺验证第116页5、统计

（1）工艺条件项目工艺要求01批02批03批备注提取加水量/kg蒸气压/Mpa温度/℃时间/h浓缩温度/℃真空度/Mpa时间/h结果

操作人复核人日期117药品生产工艺验证第117页（2）浸膏收率与质量

项目指标要求01批02批03批备注相对密度性状出膏量/kg干燥失重/%干膏量/kg收率/%结果

操作人复核人日期

118药品生产工艺验证第118页收率=（干膏量/药材总量）100%

6、评价与小结

评价人 复核人 日期注：以下工序编写格式同（一），只需将各工序实际内容编入，本例只将各工序统计表格中项目列出，供参改。119药品生产工艺验证第119页

（二）粉碎、过篩1、确认内容工艺条件：粉碎、过篩工艺条件可控性；物料消耗：药粉收率稳定在要求程度范围内；产品性能：药粉性状、细度、水分等符合质量标准。2、物料A_____kg，B____kg，C_____kg,累计_____kg。3、主要设备与操作_______型粉碎机，型篩粉机及其使用、清洗SOP。4、检测_________药粉细度质量标准及检验操作规程。120药品生产工艺验证第120页5、统计

（1）工艺条件项目指标要求01批02批03批备注进料速度温度/噪音药粉装量/次篩粉时间结果

操作人复核人日期121药品生产工艺验证第121页（2）药粉收率与质量

项目指标要求01批02批03批备注细度水分微生物数药粉量出粉率结果

测试人复核人日期收率=（粉、篩后量/粉、篩前量）100%122药品生产工艺验证第122页

（三）制粒（一步造粒） （1）工艺条件项目：药粉量，辅料量，浸膏量，药粉混合时间，进风温度，排风温度，物料温度，喷雾压力，喷雾速度，干燥时间等。（当一批料分数次制粒时应有每次工艺条件统计，取平均值为批统计数据）。（2）颗粒收率与质量项目：性状，粒度，水分，颗粒量，收率等。收率=[颗粒量/（药粉量+辅料量）]100%123药品生产工艺验证第123页（四）整粒、总混

（1）工艺条件项目：整粒--筛网目数，加润滑剂量，装量/次（加颗粒量），筛粒时间等。总混--装量，转速，时间等。（2）颗粒收率与质量项目：性状，均匀性，粒度，水分，含量，颗粒量，收率等。注：含量以平均值计入，且数值应经t检验当P>0.05时，数据有效。124药品生产工艺验证第124页方法：混合出料时，分5次间隙，以代表不一样层次，每次在盛料容器5个部位取样混合为一个样品，25次取样共获5个样品，为a、b、c、d、e其统计与计算以下：abcdexstp结果01批02批03批

a+b+c+d+e（xi-x）²

5n-1

x-µ0µ0：含量指标要求

sn：样品数，本例n=5X=

S=

t=n125药品生产工艺验证第125页

例：含量要求≥5%,样品含量

abcdexstp01批5.25.45.05.15.25.180.152.68>0.05

t=

=2.68

5.18–5.0

0.155µ0=5.0也可计算RSD值检验本例RSD=100%=2.89%0.155.18126药品生产工艺验证第126页

︱t︱应<t0.05表值，则p>0.05ą为0.05时，t0.05表值，查t分布系数N=n-1栏数值，如本例N=n-1=5-1=4，t0.05为2.78，计算t绝对值=2.68<2.78时，p>0.05，数据有效。

收率=[混合后颗粒量/（混合前颗粒量+润滑剂量）]100%127药品生产工艺验证第127页（五）压片 （1）工艺条件项目：冲模，压力，转速，片重g/10片*等。*在操作过程中，操作工按常规片重，能够图表统计，下例为统计图，也能够控制图记，然后以平均值或整批平均取样称重后统计。片重g/10片

TUMTL15分钟一次128药品生产工艺验证第128页

（2）片收率与质量项目：性状，外观，平均片重g/20片±%，片重差异g/片±%，水分，硬度，崩解时限，含量，收率等。收率=（片重量/粒重量）100%（六）包衣（薄膜包衣）（1）工艺条件项目：进风温度，排风温度，装量kg/罐，转速，雾化情况，雾化时间等。129药品生产工艺验证第129页

（2）物料消耗项目：包衣粉，包衣溶剂，其它，收率等。计算收率=[（糖衣片量/平均片重）/（素片量/平均片重）]100%（3）包衣片质量项目：性状，外观，片重g/10片，水分，崩解时限其它等。130药品生产工艺验证第130页（七）内包装（铝塑泡罩包装）

（1）工艺条件项目：成型温度，热封温度，压力，运行速度，规格（片/板）等。（2）物料消耗项目：PVC，PTP，铝塑板数量，收率等。计算收率=[实际产量（板）/（糖衣片量/每板规格片数）]100%（3）内包质量项目：装量（片/板），密封性，湿热试验，批号，边距规格，异物碎片，其它等

131药品生产工艺验证第131页（八）外包装（包含装小合，热封收缩膜，装箱）

（1）工艺条件

项目：规格--小合（板/合），缩封（合/包），大箱（包/箱）___g×____片×____板×____合×____包×____箱/批（2）物料消耗项目：小合，说明书，收缩膜，封口签，装箱单，大箱，封箱胶带，产量等。成品率=（实际产量/理论产量）100%（3）外包质量

项目：包装规格，缩封质量，批号，说明书，封口，装箱单，封箱等。132药品生产工艺验证第132页

（九）成品综合质量（按法定标准全项检测）项目：性状，判别，片重差异，崩解时限，水分，含量，细菌总数，霉菌数，大肠杆菌等。三、综合分析与总体评价（包含偏差分析与漏项说明）四、结论五、再验证计划六、确立文件（有没有修改内容）七、审批意见八、验证证书133药品生产工艺验证第133页数理统计在工艺验证中应用一、惯用数理统计方法工艺试验：优选法、正交试验等工艺验证：统计检验----t、µ、F、CV、符号等；统计工具----控制图、直方图、相关与回归、方差分析等。134药品生产工艺验证第134页二、基本概念 （一）基本点1、数理统计是以概率论为基础建立应用数学；2、产品质量波动遵照一定统计规律；3、质量控制重点是控制系统原因所造成波动。（二）特点1、由局部推断总体；2、以概率大小作出推断。135药品生产工艺验证第135页（三）基本内容

1、统计观察方法设计；2、统计资料分析；3、统计规律实际应用。（四）含义

数理统计就是经过对样本分析来预计和推断总体。

136药品生产工艺验证第136页（五）名词解释

1、名词：（1）总体----指所要研究对象全体；（2）个体----指组成总体每一个基本单位；（3）样本----从总体中随机抽出一部分样品。样本中所含个体个数为样本大小。

2、抽样要求：随机性、独立性、代表性。3、抽样方法：单纯、系统、分层、整群等随机抽样方法。137药品生产工艺验证第137页4、分布：

常见概率分布有----正态分布、t分布、x²分布、F分布、二项分布、泊松分布等。（1）正态分布性质：1）正态分布平均值µ、曲线达最大值；2）曲线与横坐标围成区域总面积为1；3）对µ正、负偏差绝对值相等时概率相等；4）近µX概率越大，远离µX概率越小；

138药品生产工艺验证第138页（2）正态分布 （三要领） 1）正态分布位置由平均值µ决定；2）标准偏差决定正态分布形状；3）特征值落在µ±3概率为99.7%。三、统计量

1、表示中心趋向统计量；

（1）平均值（X）---各个测量值之和除以测量次数商；1nX=Xi（样本平均值）

=1

=2139药品生产工艺验证第139页（2）中位数（X）

数据大小次序排列中间数。2、表示离散程度统计量；（1）极差（R）

一组数值中最大测量值与最小测量值之差。R=Xmax—Xmin

（2）标准偏差（s）

全部数据对平均值平均偏离程度。

（Xi-X）²n-1（样本标准偏差）S=140药品生产工艺验证第140页

标准偏差起源1)偏差（Xi-X）2)偏差和正负偏差相加和为03)偏差平方和S=(Xi-X)24)方差S2=S/n5)标准偏差S=S2

141药品生产工艺验证第141页标准偏差性质

《1》标准偏差大小，与坐标原点位置无关；《2》标准偏差不取负值，数值大小，可衡量数据离散程度；《3》标准偏差单位与数据测量单位一致；《4》曲线在1处几何意义，上部曲线向下凹，下部曲线向上凹；《5》越大，数据越分散，越小，数据越集中;《6》标准偏差比极差反应离散程度更准确，它利用了全部数据提供信息。δ=1δ=1.5142药品生产工艺验证第142页四、惯用统计方法 （一）统计检验1、基本概念：（1）误差随机误差---受偶然原因影响或测试不准造成；条件误差---工艺条件改变造成。统计检验是区分这两类误差一个科学方法。143药品生产工艺验证第143页（2）自由度（forn´）

指对平均值独立数据个数。

f=n-1（3）置信度（）

概率判断可靠性程度，也称显著性水平，普通取值0.05~0.01。2、变异系数（CV）

或称相对标准偏差（RSD）反应数据相对波动大小。SX

CV=144药品生产工艺验证第144页示例《1》

对气相层析试验人员进行技术考评，进样10次，每次0.5µl，得色谱峰高为：142.1147.0146.2145.2143.8146.2147.3150.3149.9151.8（mm）X=146.98S=3.00CV=2.04%有经验色谱工作人员很轻易将CV控制在1%以内,可认为该试验人员技术还不够稳定,操作不够熟练.145药品生产工艺验证第145页3、假设检验

（1）基本概念：

假设总体含有某种特征，抽取样本，统计分析，依据“小概率事件”原理进行检验判断。小概率事件---在一次观察中能够认为基本上不会发生，通常指概率不超出0.05~0.01事件。

（2）步骤1）设H0，2）选统计量，3）确定统计量分布，4）由样本值计算出统计量值，5）给定显著性水平，6）作出统计推断（接收或拒绝）146药品生产工艺验证第146页（3）t检验：

惯用于平均值检验|t|值、P值与差异意义|t|值P值差异意义<t

0.05(n´)P>0.05无显著意义t

0.05(n´)P0.05有显著意义t

0.01(n´)P0.01