新药发现的策略和方法专家讲座

新药发觉策略与方法新药发现的策略和方法第1页一、新药发觉历史沿革

1、史前阶段药品是精神从属品2、本草阶段确立了药品物质属性(1)西方传统医学理论：“风、火、水、土”四元素，“冷、热、干、湿”四性，“黑胆汁、黄胆汁、血液、粘液”四体液病理学说。四元素与四性相互作用，决定四种体液。《盖仑方剂》与放血疗法。

新药发现的策略和方法第2页《盖仑方剂》与放血疗法新药发现的策略和方法第3页（2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学说。中药、刮痧、拔火罐、针灸。

神农尝百草新药发现的策略和方法第4页新药发现的策略和方法第5页一、新药发觉历史沿革

3、近代药学阶段分离天然药品化学成份

新药发现的策略和方法第6页一、新药发觉历史沿革4、当代药学阶段生命科学主宰药学

AntonieVanLeuwenhoek发觉细菌巴士德灭菌法科赫发觉致病菌（1906获诺贝尔医学奖）艾立希提出化学受体概念，发觉606磺胺类抗菌药问世弗来明偶然发觉青霉素生化药品异军突起(班廷发觉胰岛素）生物制药、基因工程药品崭露头角从清末到今日，中医中药是是非非新药发现的策略和方法第7页列文虎克发觉细菌新药发现的策略和方法第8页巴斯德灭菌与医药、酿酒、蚕丝业新药发现的策略和方法第9页科赫发觉致病菌炭疽杆菌结核杆菌霍乱弧菌淋球菌新药发现的策略和方法第10页艾立希提出化学受体概念，发觉606新药发现的策略和方法第11页

先导物-百浪多息

1932年Domagk发觉了百浪多息能够使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌感染。第二年汇报了用百浪多息治疗由葡萄球菌引发败血症第一个病例。新药发现的策略和方法第12页发觉-基本结构

推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用新药发现的策略和方法第13页发觉-基本结构而且只有含磺酰胺偶氮染料才有抗链球菌作用不论是Prontosil还是Prontosilsoluble在体外均无效，只有在动物体内显效从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺新药发现的策略和方法第14页发觉-磺胺早在1908年就被合成，仅作为合成偶氮染料中间体体内外都有抑菌活性新药发现的策略和方法第15页弗莱明发觉青霉素新药发现的策略和方法第16页班廷发觉胰岛素新药发现的策略和方法第17页基因药品与基因工程药品新药发现的策略和方法第18页中药是是非非新药发现的策略和方法第19页二、药品靶标与新药发觉1836推测肾脏病与高血压相关1898肾提取物有加压物质1956分离出血管担心素II1957合成出血管担心素II1971发觉肽类血管担心素II受体拮抗剂1972发觉肽类ACE抑制剂1975发觉卡托普利1988发觉氯沙坦新药发现的策略和方法第20页二、药品靶标与新药发觉

1947～1967NIH关于冠心病流行病学调查,发觉胆固醇是冠心病罪魁祸首。1968～1974美、日、意、荷、芬、希腊、南斯拉夫联合流行病学调查，深入证实胆固醇是冠心病罪魁祸首。1972～1974证实羟甲基戊二酰辅酶A还原酶是胆固醇合成限速酶。1976发觉美伐他汀。新药发现的策略和方法第21页1958：农业部与国立癌症研究所制订天然产物抗癌计划1962：ArthurS.Barclay采集太平洋红豆杉树枝、叶、皮1967：MonroeE.Wall分离出活性成份1971：公开其化学结构，命名为紫杉醇二、药品靶标与新药发觉新药发现的策略和方法第22页三、新药发觉主要路径

1、意外发觉

60年代，Rosenborg发觉铂电极周围铂电解产物能抑制大肠杆菌繁殖，但不影响其生长。1969，证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。铂配合物cisplatin新药发现的策略和方法第23页三、新药发觉主要路径

1、意外发觉

80年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗肝炎，但因为结构判定错误，合成了其中间体联苯双酯，以后，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无作用。联苯双酯新药发现的策略和方法第24页三、新药发觉主要路径

2、药品筛选（1）原始时期筛选神农尝百草（2）传统药品筛选因为发觉偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故对各种偶氮染料进行广筛，发觉了磺胺类抗菌药品。另外还有培养细胞筛选、离体组织器官筛选、动物模型筛选。百浪多息prontosil新药发现的策略和方法第25页三、新药发觉主要路径

2、药品筛选（3）高通量筛选分子和细胞水平筛选模型建立样品库建立和样品制备技术自动化操作技术试验结果检测筛选数据取得数据处理结果分析和先导化合物或候选药品确实定新药发现的策略和方法第26页三、新药发觉主要路径

3、定向发掘（1）从已知药理作用植物中分离有效成份吗啡morphine镇痛新pentazocine哌替啶pethidine新药发现的策略和方法第27页三、新药发觉主要路径

3、定向发掘（2）已知生化物质为基础发觉先导化合物组胺histamine西咪替丁ximetidine新药发现的策略和方法第28页三、新药发觉主要路径

3、定向发掘（2）已知生化物质为基础发觉先导化合物5-羟色胺serotonin吲哚美辛indomethacin新药发现的策略和方法第29页三、新药发觉主要路径

4、药品设计（1）已知受体三维结构天冬氨酸蛋白水解酶水解HIV蛋白肽键示意图取代环脲能和酶中底物结合部位结合，阻断酶水解功效新药发现的策略和方法第30页三、新药发觉主要路径

4、药品设计（1）已知受体三维结构天冬氨酸蛋白水解酶药效团空间距离计算机搜索化合物三维数据库，发觉取代双香豆素对该酶有强效新药发现的策略和方法第31页三、新药发觉主要路径

4、药品设计（1）已知受体三维结构

三维结构搜索法模板定位法原子生长法分子碎片法动力学计算法新药发现的策略和方法第32页三、新药发觉主要路径

4、药品设计（2）未知受体三维结构H1受体阻滞药三维药效基团苯海拉明diphenhydramine特菲那定terfenadine新药发现的策略和方法第33页三、新药发觉主要路径

4、药品设计（2）未知受体三维结构

活性类似物法药效基团模型法假想受体点阵法分子形状法比较分子场法新药发现的策略和方法第34页三、新药发觉主要路径

4、药品设计（3）从代谢物中发觉先导化合物保泰松代谢产物1代谢产物2磺吡酮silfinpyrazone(抗痛凤药）代谢产物1抗炎作用强代谢产物2促进尿酸排泄新药发现的策略和方法第35页三、新药发觉主要路径

4、药品设计（4）从药品副作用中寻找先导化合物磺胺异丙嗪二唑，在临床使用时，发觉有降血糖副作用格列吡嗪glipizide格列齐特gliclazide新药发现的策略和方法第36页三、新药发觉主要路径

5、先导化合物优化（1）天然化合物简化吗啡吗啡喃类苯并吗啡烷类哌替定新药发现的策略和方法第37页三、新药发觉主要路径

5、先导化合物优化（2）合成类似物日本武田企业发觉AngII受体拮抗剂S8308美国度邦企业进行类似物研究，发觉氯沙坦新药发现的策略和方法第38页新药发现的策略和方法第39页LeadcompoundS-8307X=ClIC50=40μmS-8308X=NO2IC50=15μmEXP6155IC50=1.2μmED30(i.v)=10mg/kgEXP6803IC50=0.12μmED30(i..v)=11mg/kgEXP6803IC50=0.23μmED30(i.v)=3.7mg/kgED30(p.o.)=11mg/kgLosartanIC50=0.12μmED30(i.v)=0.8mg/kgED30(p.o.)=0.59mg/kg新药发现的策略和方法第40页三、新药发觉主要路径

5、先导化合物优化（3）连接两个药品或药效基团瑞士Roche企业研制Ro-23-9424由氟罗沙星和头孢噻肟二药连接而成新药发现的策略和方法第41页三、新药发觉主要路径

5、先导化合物优化（4）定量构效关系QSAR

日本人古贺弘等以4－喹诺酮－3－羧酸为基础，以R1,R6,R7,R8＝H为先导，引入不一样取代基，以对大肠杆菌抑菌活性为指数，进行构效关系研究，研发出诺氟沙星。4－喹诺酮－3－羧酸诺氟沙星norfloxaxin新药发现的策略和方法第42页三、新药发觉主要路径

5、先导化合物优化（5）三维定量构效关系3D－QSAR

新药发现的策略和方法第43页三、新药发觉主要路径6、生物药品（1)生化药品（2)基因工程药品（3)基因药品（4)抗体及疫苗（5)诊疗试剂新药发现的策略和方法第44页四、创新药品类型1、改变药品应用形式创新药品（1）新剂型，（2）新复方制剂2、部分创新药品（1）作用机制相同而化学结构不一样如：硝苯吡啶和地尔硫唑（2）作用机理相同而且化学结构与已知药品类似如：青霉素和半合成青霉素,络沙坦发觉（3）药品新作用如：伟哥治疗阳痿，阿司匹林治疗心血管系统疾病新药发现的策略和方法第45页四、创新药品类型

3、完全创新药品（1）独特适应症可治疗缺乏有效治疗药品疾病（2）独特作用机理比如神经元凋亡机理，神经元、心肌细胞再生机理（3）新作用靶点人类基因组计划和蛋白组学将造成新药品靶点发觉（4）新化学结构如头孢类抗生素对于青霉素类抗生素（5）其它如代谢方式不一样药品新药发现的策略和方法第46页五、发觉药品靶标主要方法

1、分子流行病学调查2、人类遗传学研究3、人类功效基因组学4、