离子通道概论和钙拮抗药专家讲座

离子通道概论

钙拮抗药

Generaldiscussionofionchannels&calciumantagonists离子通道概论和钙拮抗药第1页第一节离子通道概论Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流统计离子通道结构与功效药品作用机制基因克隆及蛋白表示通道蛋白功效测定离子通道概论和钙拮抗药第2页Patch-clamp(膜片钳)技术探头计算机模数转换膜片钳放大器样品池单细胞离子通道概论和钙拮抗药第3页K+Ca2+Na+++-电极电极--离子通道概论和钙拮抗药第4页激活态（activation）：外界原因作用下，通道允许某种或一些离子顺浓度差和电位差经过膜，相当于开放。失活态（inactivation）：通道关闭，同时即使有外来刺激也不能使之进入开放状态。关闭态（静息态）：离子通道概论和钙拮抗药第5页离子通道分类离子通道按激活方式分类电压门控离子通道voltagegatedchannels,VGC化学门控离子通道ligandgatedchannels,LGC离子通道按离子选择性分类钠通道（sodiumchannels）钙通道（calciumchannels）钾通道（potassiumchannels）氯通道（chloridechannels）离子通道概论和钙拮抗药第6页钠通道钙通道

电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型；配体调控性钙通道：IP3Rs钙通道,RyRs钙通道钾通道

电压依赖性钾通道：Ikr,Iks,Ito,If等；钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等；内向整流钾通道：KATP,KAch,IK1等；氯通道

γ-氨基丁酸受体（GABA-R)

离子通道分类离子通道概论和钙拮抗药第7页

钠通道(sodiumchannels)功效选择性允许钠离子Na+跨膜经过离子通道。电压门控，维持细胞膜兴奋性和传导。在心脏神经和骨骼肌，快钠通道激活和钠离子内流引发动作电位0相除极。特征电压门控，INa激活1ms和失活10ms速度快分类：神经类（对河豚毒素TTX敏感）骨骼肌类（对芋螺毒素μCTX敏感）心肌类（均不敏感）离子通道概论和钙拮抗药第8页钙通道（calciumchannels）心肌细胞为细胞外Ca2+内流通道，调整细胞内Ca2+浓度电压门控钙通道：①L型(DHPs，维拉帕米敏感钙通道）：外钙内流，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形成主要离子流。②T型：分布于心脏、神经，调整心脏自律性。③N型；P型；Q型；R型。离子通道概论和钙拮抗药第9页钙通道（calciumchannels）受体门控钙通道：位于肌质网和内质网膜上，是储钙释放进入胞浆路径。IP3或者Ca2+激活。名词解释**：Ca2+诱发Ca2+释放（以Ca2+释Ca2+）当细胞膜去极化时，电压门控钙通道开放，钙内流使细胞内钙突然增加而触发钙释放，从而引发细胞兴奋收缩偶联等生理活动这一过程被称为~。触发细胞兴奋收缩偶联，心肌收缩和心脏节律调整，T淋巴细胞激活等①Ryanodine受体(RyRs)激活Ca2+通道（骨骼肌、心肌、平滑肌、脑、内分泌等）②IP3受体激活Ca2+通道（心脏收缩和节律）离子通道概论和钙拮抗药第10页

心肌细胞AP复极3期胺碘酮▬

钾通道（potassiumchannels）一、电压依赖性钾通道1.延迟整流钾通道(delayedrectifierK+channels)，外向电流Ik,与膜复极化相关。慢激活整流钾通道(Iks

)快激活整流钾通道(Ikr)离子通道概论和钙拮抗药第11页钾通道（potassiumchannels）一、电压依赖性钾通道2.瞬时外向钾通道(transientoutwardK+channels，Ito)参加动作电位1期复极过程，去极化显著时激活。3.起搏电流(pacemakerchannels,If)非特异性阳离子电流，K+、Na+

。是窦房节、房室节、和希浦系统起搏电流之一，超极化激活。

+起搏电流(If)-AdrAch↑心率↓离子通道概论和钙拮抗药第12页钾通道（potassiumchannels）二、钙依赖性钾通道(Ca2+dependentK+channels

)：IKCa、除极化和提升Ca2+浓度使之开放→K+外流→膜复极化和超极化→血管扩张;参加血管张力负反馈调整调整。离子通道概论和钙拮抗药第13页钾通道（potassiumchannels）三、整流钾通道:（1）KIR

通道：存在于心肌细胞（心室、心房、普肯耶细胞Pf），主要维持4相静息电位。（2）

KATP通道：心肌缺血、缺氧、ATP降低时开放→K+外流→APD缩短→↓心肌收缩性↓耗氧→保护心肌；引发缺血性心律失常。血管平滑肌-开放→超极化→Ca2+内流↓→血管扩张开放剂：克罗卡林、二氮嗪；阻滞剂：格列苯脲、D860（3）Ach激活钾通道（KAch）:心房、窦房结、房室结；[Ach+M2-R]→通道开放→RP超极化→负性频率作用。离子通道概论和钙拮抗药第14页离子通道生理功效决定兴奋细胞兴奋性、不应性和传导性钠钙钾通道和神经肌肉等细胞形成动作电位、传递信号，调整机能活动相关。介导兴奋收缩耦联、兴奋分泌耦联钙通道调整心肌骨胳肌收缩和腺体分泌等生理功效调整血管平滑肌舒缩钙钾氯通道调整血管平滑肌舒缩参加细胞跨膜信号转导神经末梢释放递质突出前后膜去极化或超极化维持细胞形态功效完整调整细胞内外渗透压离子通道概论和钙拮抗药第15页电压敏感氯通道：1、2、3型Na+-k+-2Cl–转运系统（利尿药）GABA受体氯通道（镇静催眠药）氯通道（chloridechannels）离子通道概论和钙拮抗药第16页VGC分子结构及钠、钙和钾通道共性outinIIIIIIIVNCNa+orCa2+channel(α或α1亚基)Primaryfunctionaldomains:•Ploop:ionselectivity•S4:voltagedependenceNa+,Ca2+NCs1-s6s1-s6s1-s6s1-s6离子通道概论和钙拮抗药第17页VGC分子结构及钠、钙和钾通道共性1.S4–电压感受器感受膜电位改变和通道激活开放2.S5-S6之间肽链形成孔道或P区（poreregion）；S5S6及其相邻S片段连接肽链与通道失活相关。3.孔道和S6片断内侧或外侧有药品结合位点离子通道概论和钙拮抗药第18页第二节作用于离子通道药品一、作用于钠通道药品－钠通道阻滞药

局麻药、抗癫痫药、Ⅰ类抗心律失常药二、作用于钾通道药品和作用及其应用

1.钾通道阻滞药（PCBs）：▶阻滞KATP磺酰脲类--降低血糖；▶阻滞IK索他洛尔–延长APD抗心律失常2.钾通道开放药（PCOs）：KATP，促钾外流

①苯并吡喃类：克罗卡林②吡啶类：尼可地尔；③嘧啶类：米诺地尔④氰胍类：吡那地尔；⑤苯并噻二嗪类：二氮嗪⑥硫代甲酰胺类⑦1，4二氰吡啶类

▶扩张血管---高血压、心绞痛、心梗、CHF等离子通道概论和钙拮抗药第19页第三节钙通道阻滞药一钙通道阻滞药类型二钙通道阻滞药作用方式三钙通道阻滞药药理作用和临床应用离子通道概论和钙拮抗药第20页心脏工作肌收缩窦房结、房室结（起搏、传导）动静脉（冠状、肺、外周）收缩骨骼肌收缩肥大细胞组胺释放腺体分泌释溶酶体酶血小板聚集、收缩、胞排神经细胞递质释放Ca2+离子通道概论和钙拮抗药第21页受体调控性钙通道（receptoroperatedcalciumchannel,ROC）电压依赖性钙通道L-,T-,N-,P-,Q-,R-（voltagedependentcalciumchannel,VDC）心血管系统以L-及T-型钙通道为主

钙通道类型离子通道概论和钙拮抗药第22页（一）选择性钙拮抗药1苯烷胺类（phenylalkylamines,PAA）

维拉帕米（verapamil,ver）,加洛帕米，噻帕米

2二氢吡啶类（dihydropyridines,DHP）

硝苯地平（nifedipine，nif）,氨氯地平，尼莫地平

3苯并噻氮卓类（benzothiazepines，BTZs）

地尔硫卓(diltiazem，dil)

（二）非选择性钙拮抗药4二苯哌嗪类桂利嗪,氟桂利嗪5普尼拉明类普尼拉明6其它类派克昔林钙拮抗药分类离子通道概论和钙拮抗药第23页开放时间较久较短暂激活电位-10mv-70mv失活电位-60mv～-10mv-100mv～－60mv主要分布心肌动脉血管血管平滑肌心脏传导系统（窦房结）

L-型钙通道T-型钙通道（long-lasting）(transient)离子通道概论和钙拮抗药第24页离子通道概论和钙拮抗药第25页二对钙通道作用方式失活态PAADHP离子通道概论和钙拮抗药第26页钙通道阻滞药作用方式亲水性维拉帕米和地尔硫卓与激活或失活通道结合，降低通道开放概率。疏水性硝苯地平与失活状态通道结合延长恢复活性时间。维拉帕米和开放状态通道内侧结合有频率依赖性和使用依赖性。抗心律失常。硝苯地平与钙通道外侧结合，抑制失活通道，有电压依赖性，适合用于病变血管扩张。离子通道概论和钙拮抗药第27页1.[药理作用]2.[临床应用]3.[作用机制]三钙拮抗药作用与临床应用离子通道概论和钙拮抗药第28页（一）对心肌作用

直接抑制作用

间接兴奋作用

1负性肌力作用反射性兴奋交感神经2负性频率作用3负性传导作用4对缺血心肌保护作用5逆转心室肥厚氨氯地平，nif药理作用离子通道概论和钙拮抗药第29页（二）血管●扩张动脉—扩张冠状动脉，治疗心绞痛扩张外周动脉，解除痉挛扩张脑动脉，增加脑血流药理作用离子通道概论和钙拮抗药第30页（三）其它平滑肌作用松弛支气管平滑肌显著降低组胺释放和LTD4合成降低支气管粘膜分泌较大剂量松驰胃肠，子宫，输尿管平滑肌药理作用离子通道概论和钙拮抗药第31页

（四）改进组织血流作用1抑制血小板聚集2降低钙内流减轻钙超载对红细胞损伤。药理作用离子通道概论和钙拮抗药第32页

（五）其它作用抗动脉粥样硬化作用（氨氯地平）阻滞L-型钙通道，降低钙超载对动脉壁损伤。降低脂质过氧化，保护内皮。抑制血管壁平滑肌增生及基质蛋白合成，增加顺应性。降低细胞内胆固醇水平。

药理作用离子通道概论和钙拮抗药第33页

（一）心血管系统疾病1高血压nif,dil,ver2心绞痛①

稳定性心绞痛nif,dil,ver②

不稳定型心绞痛dil,ver,nif不宜单用

③变异型心绞痛nif首选药

临床应用离子通道概论和钙拮抗药第34页

3心律失常室上性心律失常ver,dil①阵发性室上性心动过速（ver首选药）②心房颤动，心房扑动机制：阻滞房室结钙内流，使房室结传导减慢，ERP延长③后除极和触发活动造成心律失常。临床应用离子通道概论和钙拮抗药第35页

4肥厚性心肌病ver，氨氯地平5慢性心功效不全（CHF）氨氯地平（二）

脑血管疾病尼莫地平，氟桂嗪（三）

其它雷诺病（nif，尼莫地平）支气管哮喘急性胃肠痉挛性腹痛

临床应用离子通道概论和钙拮抗药第36页三种主要钙拮抗药硝苯地平（nifedipine,nif）维拉帕米（verapamil,ver）地尔硫卓（diltiazem）[三药体内过程特点][三药药理作用和临床应用][三药不良反应]惯用钙拮抗药离子通道概论和钙拮抗药第37页1PO吸收快而完全，首关消除显著，生物利用度较低，血浆蛋白结合率高。维持时间3-5小时2主要在肝脏代谢nif无活性代谢产物ver,dil有活性代谢产物3肾，消化道排泄三药体内过程特点离子通道概论和钙拮抗药第38页药理作用1扩张血管

扩张外周血管++++++扩张冠状血管+++++++2心脏直接抑制作用较弱强较强间接兴奋作用较强较弱较弱心率0，加紧减慢减慢心肌收缩力0，增加显著减弱减弱房室结传导0显著减慢减慢房室结ERP0延长延长抗血小板聚集抑制血管平滑肌增生

三药药理作用及临床应用nifverdil离子通道概论和钙拮抗药第39页

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