新释药系统研究进展专家讲座

新释药系统研究进展

Advancesindrugdeliverysystems

张强北京大学药学院1新释药系统研究进展第1页

Topicalepicutaneous(applicationontotheskin),e.g.allergytesting,typicallocalanesthesia

inhalational,e.g.asthmamedicationsenema,e.g.contrastmediaforimagingoftheboweleyedrops(ontotheconjunctiva),e.g.antibioticsforconjunctivitiseardrops-suchasantibioticsandcorticosteroidsforotitisexterna

intranasalroute(intothenose),e.g.decongestantnasalsprays.Nasaladministrationcanalsobeusedforsystemiceffect.vaginal,e.g.topicalestrogens,antibacterialsEnteralEnteralisanyformofadministrationthatinvolvesanypartofthegastrointestinaltract:bymouth(orally),manydrugsastablets,capsules,ordropsbygastricfeedingtube,duodenalfeedingtube,orgastrostomy,manydrugsandenteralnutrition

rectally,variousdrugsinsuppositoryorenemaformParenteralbyinjectionorinfusionintravenous(intoavein),e.g.manydrugs,totalparenteralnutrition

intraarterial(intoanartery),e.g.vasodilatordrugsinthetreatmentofvasospasmandthrombolyticdrugsfortreatmentofembolism

intramuscular(intoamuscle),e.g.manyvaccines,antibiotics,andlong-termpsychoactiveagentsintracardiac(intotheheart),e.g.adrenalineduringcardiopulmonaryresuscitation(nolongercommonlyperformed)subcutaneous(undertheskin),e.g.insulin

intraosseousinfusion(intothebonemarrow)is,ineffect,anindirectintravenousaccessbecausethebonemarrowdrainsdirectlyintothevenoussystem.Tradermal,(intotheskinitself)isusedforsomeallergens,andalsofortattoos

intrathecal(intothespinalcanal)ismostcommonlyusedforspinalanesthesiaandchemotherapy

intraperitoneal,(infusionorinjectionintotheperitoneum)e.g.peritonealdialysis

Intravesicalinfusionisinfusionintotheurinarybladder.Otherparenteraltransdermal(diffusionthroughtheintactskin),e.g.transdermalfentanylpatchesinpaintherapy,nicotinepatchesfortreatmentofaddiction

transmucosal(diffusionthroughamucousmembrane),e.g.insufflation(snorting)ofcocaine,sublingual,i.e.underthetongue,nitroglycerine,buccal(absorbedthroughcheekneargumline),vaginalsuppositoriesinhalational,e.g.inhalationalanesthetics

Otherepidural(synonym:peridural)(injectionorinfusionintotheepiduralspace),e.g.epiduralanesthesiaintravitreal

Ruteofadministration

2新释药系统研究进展第2页肿瘤化疗:科学问题与处理方案Whydrugdelivery?传统制剂给药后：药品全身分布，毒性增加，药效下降3新释药系统研究进展第3页新释药系统研究进展新释药系统

1口服速释制剂

2口服缓控释制剂3吸入剂

4注射剂

5透皮给药系统

6大分子药品给药系统

7载体给药系统8增加吸收制剂9前体药

4新释药系统研究进展第4页口服速释制剂速溶片口溶片速崩片口崩片快速液化咀嚼片分散片

入口即溶/崩，服用方便（老人、病人、儿童）吸收快，起效快，适于抢救生物利用度高部分药品可经过粘膜吸收，防止首过作用注意：味觉5新释药系统研究进展第5页主要技术

冷冻干燥技术（Zydis）闪释技术/微粒载体技术（FlashDose）预处理技术（OraSolv）分散片技术其它技术（不一样压片、制粒、干燥技术）

主要辅料

水溶性稀释剂、溶胀性纤维素、高效崩解剂、复合崩解剂等；惯用辅料：MCC，甘露醇、山梨醇、赤藓醇、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、交联PVP等

口服速释制剂6新释药系统研究进展第6页主要提醒

我们缺乏自己专有技术我们在新释药系统方面创新性严重不足，需要加强！口服速释制剂7新释药系统研究进展第7页口服缓、控释技术骨架型：凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶型，粘附片缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等）缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等）渗透泵型液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂等）迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）单方：复方缓控释制剂，各种组合;每日屡次：每日一次8新释药系统研究进展第8页口服缓、控释技术渗透泵技术单室渗透泵：单层、多层多室渗透泵：微孔膜渗透泵不对称膜渗透泵肠溶型与胃内漂浮型渗透泵粘膜给药用渗透泵植入用渗透泵

9新释药系统研究进展第9页口服缓、控释技术脉冲定时给药技术包衣技术加崩解剂与包衣技术渗透压利用凝胶塞利用利用磁性、超声波、温度、电化学等10新释药系统研究进展第10页已上市脉冲给药制剂赛尔(Searle)企业与阿尔扎(Alza)企业渗透泵片新技术维拉帕米释药系统。加拿大释药企业拜维尔（Biovail）企业TIMERx双层压片技术

1日1次盐酸地尔硫释药控释制剂，商品名：CardizemXL

信赖制药（ReliantPharmaceuticals）企业盐酸普萘洛尔控释胶囊，商品名：InnoPranXL11新释药系统研究进展第11页口服缓、控释技术维拉帕米渗透泵片盐酸维拉帕米180/240mg聚氧乙烯片心辅料PVPK29-32片心辅料氯化钠渗透物质羟乙基纤维素包衣材料醋酸纤维素包衣材料/打孔羟丙甲基纤维素包衣材料聚乙二醇包衣材料Searle－Alza联合研制；1996年FDA同意上市；全球第一个脉冲给药系统；心血管意外常发生在临晨，高血压最正确给药时间是清晨3:00；上述制剂在晚上睡前服用，间隔5小时，以脉冲形式释放一个剂量，符合疾病节律改变；12新释药系统研究进展第12页口服缓、控释技术结肠定位给药pH依赖型结肠给药系统时间依赖型结肠给药系统生物酶降解型结肠给药系统理学1偶氮聚合物为载体2多糖类聚合物为载体肠压控制型结肠释药胶囊

前体药品

13新释药系统研究进展第13页口服缓、控释技术主要提醒口服缓、控释制剂即使在未来也是释药系统主流方向之一创新制剂能够很好地延长药品生命

14新释药系统研究进展第14页吸入剂

15新释药系统研究进展第15页干粉吸入剂主要优势：不用抛射剂（没有环境保护问题，成本低）药品呈固态，稳定性好主要问题：高速、准确地灌装（微量灌装）吸入器设计与生产胰岛素粉雾剂：糖尿病降钙素粉雾剂：骨质疏松加压素粉雾剂：尿崩症、原发性夜间遗尿异丙托溴铵/沙丁胺醇复方粉雾剂：支气管痉挛沙美特罗/氟替卡松复方粉雾剂：哮喘16新释药系统研究进展第16页吸入剂

主要提醒我国在给药装置方面严重落后，但也会有较大发展空间国家应高度重视，加强支持力度

17新释药系统研究进展第17页透皮给药系统TTS：Transdermaltherapeuticsystem特点

给药时间长不受胃肠道及首过效应影响恒速使用方便安全可靠

限制

药理作用强，剂量小分子量小于1000适当溶解度溶点低于85C水溶液pH为5—918新释药系统研究进展第18页透皮给药系统TTS进展剂型：贴剂、凝胶剂、喷雾剂处方：长期有效、复方进展：固体粉末给药、离子导入、超声导入、电穿孔技术、磁穿孔、激光技术、柔性脂质体、微针技术等19新释药系统研究进展第19页透皮给药系统主要提醒我国在制剂（尤其是释药系统）制药设备方面严重落后，需要大力发展国家应高度重视，加大支持力度

20新释药系统研究进展第20页注射剂品种：如脂质体注射剂、单抗注射剂、长期有效生物降解型微球注射剂、用于基因治疗注射剂、微乳注射剂、凝胶型注射剂等；装置与包装：如单剂量、多剂量无针注射剂、粉末注射器、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等21新释药系统研究进展第21页注射剂主要提醒药包材能够发挥各种作用，非常主要，需要大力发展国家应高度重视，给予支持

22新释药系统研究进展第22页大分子药品给药系统注射给药：PEG化,输注泵,微粒粘膜给药路径：口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长久给药不方便口服给药研究最早最多，也最含有挑战性鼻腔：降钙素、催产素、去氧加压素、布舍瑞林、那法瑞林、asopressin等已经有产品肺部给药：Insulin提醒：与国际水平比较靠近？23新释药系统研究进展第23页载体给药系统脂质体NeXstar：两性霉素B/AmBiosome/1990/爱尔兰/1st

柔红霉素B/DaunoXomeSequs：两性霉素B/Amphotec/1994

阿霉素/Doxil/隐型/HIV引发卡巴氏瘤Liposome：两性霉素B/AbelcetChiron/Skye:阿糖胞苷/DepoCyt/蛛网下腔/脑膜炎欧洲：硝酸益康唑脂质体凝胶其它:制菌霉素(Nyotran),甲肝疫苗(Epaxal)国内：两性霉素、紫杉醇、阿霉素24新释药系统研究进展第24页脂质体主要功效两性霉素B：毒性问题阿霉素：长循环，PK，分布柔红霉素：PK，分布紫杉醇：过敏问题，PK硝酸益康唑：增强透皮性能关键问题辅料：磷酯、胆固醇等工艺：工业化/成本；技术转化包封：硫酸铵/pH梯度法稳定：化学/物理/生物学辅料，粒度控制25新释药系统研究进展第25页微球药品 T1/2

剂型 骨架材料缓释时间(月)商品名开发厂家(min)

曲普瑞林30 微球 PLGA50:50 1DecapeptylIpsen/Fering亮丙瑞林16 微球 PLGA75:25 1ProstapSRAbbott/武田亮丙瑞林16 微球 PLA3 武田 布舍瑞林80 植入剂 PLGA75:25 1 Hoechst 高舍瑞林 植入剂 PLGA50:50 1ZoladexICI 那法瑞林144 微球 PLGA50:50 Syntex/South生长激素利配酮

已上市品种26新释药系统研究进展第26页白蛋白-紫杉醇纳米粒商品名：ABRAXANE.1美国FDA同意上市用于治疗转移性乳腺癌。本品适合用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发乳腺癌采取纳米粒技术，能够高出50％剂量30分钟采取普通静脉插管将紫杉醇释至体内将紫杉醇溶于有毒溶媒Cremophor-EL对照品Taxol使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药预先治疗以防止过敏反应，而且输注时间长达3小时。27新释药系统研究进展第27页增加药品口服吸收上市药品中，不溶/难溶药品超出三分之一在创新药中，不溶/难溶超出二分之一（成药性？）大约有40%创新药因为生物利用度等开发失败药剂学中40-50%研究与增加吸收相关增加难溶药品水溶性和吸收方法很多：成盐、潜溶剂、助溶剂、增溶剂、包合物、固体分散体，等等各种方法都有一定限制范围28新释药系统研究进展第28页乳剂与微乳

IV注射用乳剂产品依靠咪酯（