细胞信息传递医学知识专家讲座

概述单细胞生物

——

直接作出反应多细胞生物

——经过细胞间复杂信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境改变时细胞信息传递医学知识专家讲座第1页细胞信息传递方式①经过相邻细胞直接接触②经过细胞分泌各种化学物质来调整其它细胞代谢和功效含有调整细胞生命活动化学物质称为信息物质细胞信息传递医学知识专家讲座第2页跨膜信号转导普通步骤特定细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环抵达靶细胞与靶细胞受体特异性结合受体对信号进行转换并开启细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应细胞信息传递医学知识专家讲座第3页

第一节

信息物质SignalMolecules细胞信息传递医学知识专家讲座第4页

一、细胞间信息物质定义细胞间信息物质(extracellularsignalmolecules)是由细胞分泌调整靶细胞生命活动化学物质统称，又称作第一信使。细胞信息传递医学知识专家讲座第5页

化学性质*蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）*类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*气体（如一氧化氮、一氧化碳）等细胞信息传递医学知识专家讲座第6页（一）神经递质又称突触分泌信号(synapticsignal)特点由神经元细胞分泌；经过突触间隙抵达下一个神经细胞；作用时间较短。比如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等分类细胞信息传递医学知识专家讲座第7页（二）内分泌激素又称内分泌信号(endocrinesignal)特点由特殊分化内分泌细胞分泌；经过血液循环抵达靶细胞；大多数作用时间较长。

比如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等细胞信息传递医学知识专家讲座第8页按内分泌激素化学组成份为含氮激素如肾上腺素、甲状腺、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等类固醇激素如性激素、皮质醇、醛固酮等按激素受体分布部位：胞内受体激素:甲状腺素、类固醇激素胞膜受体激素:除甲状腺素外其它含氮激素

细胞信息传递医学知识专家讲座第9页（三）局部化学介质又称旁分泌信号(paracrinesignal

特点由体内一些普通细胞分泌；不进入血循环，经过扩散作用抵达附近靶细胞；普通作用时间较短。比如生长因子、前列腺素等。细胞信息传递医学知识专家讲座第10页（四）气体信号比如*NO合酶（NOS）经过氧化L-精氨酸胍基而产生NO

*血红素单加氧酶氧化血红素产生CO

细胞信息传递医学知识专家讲座第11页其它有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞本身起调整作用，称为自分泌信号(autocrinesignal)有些细胞间信息物质可在不一样个体间传递信息，如昆虫性激素。细胞信息传递医学知识专家讲座第12页

二、细胞内信息物质定义细胞内信息物质(intracellularsignalmolecules)

第一信号物质经转导刺激细胞内产生传递细胞调控信号化学物质。细胞信息传递医学知识专家讲座第13页化学性质无机离子：如Ca2+

脂类衍生物：如DAG、Cer糖类衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子细胞信息传递医学知识专家讲座第14页※第三信使(thirdmessenger)负责细胞核内外信息传递物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合核蛋白，能调整基因转录。如立早基因(immediate-earlygene)编码蛋白质。在细胞内传递信息小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。※第二信使(secondarymessenger)细胞信息传递医学知识专家讲座第15页细胞间信息物质影响细胞功效路径种类

信息物质受体引发细胞内改变神经递质乙酰胆碱、谷氨酸、–氨基丁酸质膜受体影响离子通道关闭生长因子类胰岛素样生长因-1、表皮生长因子、血小板衍生生长因子质膜受体引发酶蛋白和功效蛋白磷酸化和去磷酸化，改变细胞代谢和基因表示激素蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素类固醇激素、甲状腺素质膜受体胞内受体同上调整转录维生素

维生素A、维生素D

胞内受体

同上

细胞信息传递医学知识专家讲座第16页第二节

受体Receptor细胞信息传递医学知识专家讲座第17页能与受体呈特异性结合生物活性分子则称配体(ligand)。受体定义是细胞膜上或细胞内能尤其识别生物活性分子并与之结合成份，它能把识别和接收信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引发生物学效应特殊蛋白质，个别是糖脂。细胞信息传递医学知识专家讲座第18页依据细胞定位一、受体分类、普通结构与功效存在于细胞质膜上受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。依据其结构和转换信号方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。（一）膜受体(membranereceptor)目录细胞信息传递医学知识专家讲座第19页1.环状受体——配体依赖性离子通道乙酰胆碱受体细胞信息传递医学知识专家讲座第20页2.G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentinereceptor)

G蛋白偶联受体结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端半胱氨酸被棕榈酰化。细胞信息传递医学知识专家讲座第21页受体结构特点*受体N端可有不一样糖基化。*受体内有一些高度保守半胱氨酸残基，对维持受体结构起到关键作用。*胞内第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。细胞信息传递医学知识专家讲座第22页*C-末端高度保守Cys残基在肾上腺素能α受体、肾上腺素能β受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分三级结构。*受体C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白——β-视紫红质抑制蛋白（arrestin）结合，使受体不能再活化G蛋白而失活。细胞信息传递医学知识专家讲座第23页※G蛋白(guanylatebindingprotein)是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面外周蛋白，由、、三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型细胞信息传递医学知识专家讲座第24页两种G蛋白活性型和非活性型互变目录细胞信息传递医学知识专家讲座第25页RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP细胞信息传递医学知识专家讲座第26页信息传递过程中Ｇ蛋白细胞信息传递医学知识专家讲座第27页

这类受体信息传递可归纳为

激素

受体Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其它功效蛋白

生物学效应细胞信息传递医学知识专家讲座第28页3.单个跨膜螺旋受体

含TPK结构域受体EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子细胞信息传递医学知识专家讲座第29页与配体结合后含有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）细胞信息传递医学知识专家讲座第30页本身磷酸化(autophosphorylation)

当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalyticreceptor)大多数发生二聚化，二聚体酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使对方一些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为本身磷酸化。该型受体与细胞增殖、分化、分裂及癌变相关细胞信息传递医学知识专家讲座第31页*受体跨膜区由22～26个氨基酸残基组成一个α-螺旋，高度疏水。*

胞外区为配体结合部位。*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功效区（又称SH1,Scrhomology1domain，与Src酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包含ATP结合和底物结合两个功效区。受体结构细胞信息传递医学知识专家讲座第32页*该受体下游常含有SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化多肽链结合SH3结构域能与富含脯氨酸肽段结合PH结构域(pleckstrinhomologydomain)

识别含有磷酸化丝氨酸和苏氨酸短肽，并能与G蛋白βγ复合物结合,还能与带电磷脂结合细胞信息传递医学知识专家讲座第33页TGFβⅠ型和Ⅱ型受体细胞信息传递医学知识专家讲座第34页4.含有鸟嘌呤环化酶活性受体胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC含有鸟苷酸环化酶活性受体结构

PKH：激酶样结构域

GC：鸟苷酸环化酶结构域细胞信息传递医学知识专家讲座第35页⑴

受体结构（二）胞内受体(intracellularreceptor)位于细胞浆和细胞核中受体，全部为DNA结合蛋白。高度可变区位于N端，含有转录活性DNA结合区含有锌指结构激素结合区位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录铰链区细胞信息传递医学知识专家讲座第36页核受体结构示意图细胞信息传递医学知识专家讲座第37页⑵

相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等⑶

功能多为反式作用因子，当与对应配体结合后，能与DNA顺式作用元件结合，调整基因转录。细胞信息传递医学知识专家讲座第38页

二、受体作用特点可逆性高度专一性高度亲和力可饱和性特定作用模式配体浓度受体饱和度（％）配体－受体结合曲线细胞信息传递医学知识专家讲座第39页

三、受体活性调整

磷酸化与脱磷酸化作用膜磷脂代谢影响酶促水解作用Ｇ蛋白调整细胞信息传递医学知识专家讲座第40页第三节信息传递路径SignalTransductionPathway细胞信息传递医学知识专家讲座第41页

一、膜受体介导信息传递cAMP-蛋白激酶路径–Ca2+-依赖性蛋白激酶路径cGMP-蛋白激酶路径

酪氨酸蛋白激酶路径

核因子路径TGF-β路径细胞信息传递医学知识专家讲座第42页（一）cAMP-蛋白激酶Ａ路径组成胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)细胞信息传递医学知识专家讲座第43页1.cAMP合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5´-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+细胞信息传递医学知识专家讲座第44页cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)细胞信息传递医学知识专家讲座第45页2．cAMP作用机理PKA激活R调整亚基C催化亚基细胞信息传递医学知识专家讲座第46页RR（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）R：调整亚基C：催化亚基cAMP蛋白激酶AＣＣ细胞信息传递医学知识专家讲座第47页3．PKA作用⑴

对代谢调整作用经过对效应蛋白磷酸化作用，实现其调整功效。细胞信息传递医学知识专家讲座第48页

磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代谢影响

肾上腺素＋受体

肾上腺素·

受体复合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA细胞信息传递医学知识专家讲座第49页受cAMP调控基因中，在其转录调控区有一共同DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调整此基因转录。(2)对基因表示调整作用细胞信息传递医学知识专家讲座第50页GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

转录活化域DNA结合域细胞膜核膜细胞信息传递医学知识专家讲座第51页ＣＣ结构基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白质细胞信息传递医学知识专家讲座第52页细胞信息传递医学知识专家讲座第53页（二）Ca2+－依赖性蛋白激酶路径1.Ca2+－磷脂依赖性蛋白激酶路径组成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3)细胞信息传递医学知识专家讲座第54页(1)DAG，IP3生物合成和功效PIP2PLCDAG+IP３细胞信息传递医学知识专家讲座第55页除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG外，还可经过下面路径生成DAG。磷脂酰胆碱(PC)磷脂酸(PA)+胆碱DAG磷脂酶D(PLD)细胞信息传递医学知识专家讲座第56页DAG，IP3功能DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKCIP3：与内质网和肌浆网上受体结合，促使细胞内Ca2+释放细胞信息传递医学知识专家讲座第57页(2)PKC结构与生理功效结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（Ｖ），分为调整域和催化域。C1：富含Cys，DAG、TPA结合部位C2：Ca2+

结合部位

调整域C3：ATP结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移场所

催化域细胞信息传递医学知识专家讲座第58页

分类Ca2+

依赖型：，，，Ca2+

非依赖型：、、、、

调整域

催化域C1C2C3C4，，C1C3C4、、、C3C4C1细胞信息传递医学知识专家讲座第59页②调整基因表示PKC对基因活化分为早期反应和晚期反应。*PKC生理功效①调整代谢活化PKC引发一系列靶蛋白丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包含：质膜受体、膜蛋白和各种酶。细胞信息传递医学知识专家讲座第60页PKC对基因早期活化和晚期活化细胞信息传递医学知识专家讲座第61页2.Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶路径受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶(Ca2+－CaM激酶路径)钙调蛋白(calmodulin,CaM)有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化各种功效蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。组成细胞信息传递医学知识专家讲座第62页（三）cGMP-蛋白激酶G路径受体，鸟苷酸环化酶(guanylatecyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)组成cGMP合成和降解

GTPGＣMg2+PPicGMP

磷酸二酯酶H2OCa2+或Mg2+5´-GMP细胞信息传递医学知识专家讲座第63页使相关蛋白或酶类丝、苏氨酸残基磷酸化PKG功效NOGCPKG

蛋白质磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜*生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。细胞信息传递医学知识专家讲座第64页

（四）酪氨酸蛋白激酶路径(tyrosine–proteinkinase,TPK)酪氨酸蛋白激酶分类受体型TPK（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、kit、fins等）编码受体非受体型TPK（位于胞浆）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码TPK细胞信息传递医学知识专家讲座第65页1.受体型TPK-Ras-MAPK路径GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH2域

(srchomology2domain)

细胞内一些连接物蛋白共有氨基酸序列，与原癌基因src编码酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化酪氨酸残基并与之结合。

组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统SH2SH3细胞信息传递医学知识专家讲座第66页

SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸，可与SH3结合，促使RasGDP换成GTP。Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白G亚基Raf蛋白：含有丝／苏氨酸蛋白激酶活性MAPK系统(mitogen-activatedproteinkinase)包含MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物蛋白分子。细胞信息传递医学知识专家讲座第67页

细胞外信号EGF、PDGF等具PTK活性受体GRB2

PSOS

PRas-GTP

PRaf调整其它蛋白活性MAPKKMAPK

P

P

P细胞核反式作用因子调控基因表示细胞膜二聚化细胞信息传递医学知识专家讲座第68页2.JAKs-STAT路径*非催化性受体*JAKs(januskinases)*信号转导子和转录激动子

(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)组成细胞信息传递医学知识专家讲座第69页干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调整基因转录机制细胞信息传递医学知识专家讲座第70页（五）核因子B路径核因子B(nuclearfactor-

B,NF-