骨转移和其双膦酸盐治疗专家讲座

伊班膦酸钠注射液SodiumIbandronateInjection骨转移及其双膦酸盐治疗骨转移和其双膦酸盐治疗第1页骨组成骨膜骨质骨髓紧贴在骨表面一层致密结缔组织，含血管、神经和成骨细胞。骨密质骨松质骨髓腔和骨松质网眼内骨转移和其双膦酸盐治疗第2页骨组成有机质：胶原纤维、糖蛋白、骨细胞占骨质1/3无机质：羟磷灰石、磷酸钙占骨质2/3骨转移和其双膦酸盐治疗第3页骨重塑巨噬细胞破骨细胞成骨细胞纤维母细胞骨重塑是个动态平衡过程骨转移和其双膦酸盐治疗第4页骨代谢平衡破坏破骨>成骨骨溶解增加肿瘤骨转移骨质疏松成骨>

破骨骨形成增加骨质硬化异位钙化骨转移和其双膦酸盐治疗第5页

晚期恶性肿瘤骨转移

全球5年骨转移骨转移中位生存期人数(千人)发生率(%)(月)

骨髓瘤14470-956-54

肾癌48020-2512

黑色素瘤53314-456

膀胱癌1000406-9

甲状腺癌4756048

肺癌139430-406-7

乳腺癌386065-7519-25

前列腺癌155565-7512-531.FerlayJ,etal.IARCGlobocon.CancerIncidence,Mortality,andPrevalence.2.ColemanRE.CancerTreatRev.;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.1997;80:1588-1594.4.ZekriJetal.IntJOncol.;19:379-382.更多溶骨更多成骨骨转移和其双膦酸盐治疗第6页转移部位脊椎骨盆肋骨肩胛骨颅骨肘及膝以上长骨骨转移和其双膦酸盐治疗第7页临床表现(SREs)骨痛

50-90%病理性骨折10-40%脊髓压迫 <10%骨髓癌病 <10%高钙血症 10-20%骨转移和其双膦酸盐治疗第8页骨转移影像学诊疗筛查性检验:

放射性核素骨扫描确诊性检验:X线平片

CT扫描

MRI扫描骨转移和其双膦酸盐治疗第9页

骨代谢生化指标AP/BAP(S)Osteocalcin(S)PICP/PINP骨吸收Crosslinksand

crosslinked

telopeptides

NTX,CTX(U,S)Hydroxyproline(U)Calcium(U)骨塑型骨特异性碱性磷酸酶血清骨钙素I型前胶原C端肽和N端肽I型胶原N末端肽,C末端肽钙羟脯氨酸骨转移和其双膦酸盐治疗第10页

与肿瘤关系 骨病进展 双膦酸盐治疗Marker (P) %Change95%CI P %Change95%CI PNTX .81 151.9131.6-175.2.001 46.6 39.4-55.1 <.001ICTP .99 144.0121.2-171.0<.001 98.5 80.8-120.1 .88B-AP .80 116.891.9-148.4.2068.5 51.9-90.5 .008Tumor .46 155.6104.0-232.9.03 85.9 53.0-139.3 .54markerJournalofClinicalOncology,Vol20,No3(February1),:pp850-856骨和肿瘤标识物与疾病进展和双膦酸盐治疗间关系骨转移和其双膦酸盐治疗第11页骨代谢标志物溶骨性：uNTX、sICTP

成骨性：sBALP辅助诊疗骨转移长久动态监测骨代谢情况骨转移和其双膦酸盐治疗第12页

肿瘤性骨溶解发生机理肿瘤细胞破骨细胞骨溶解介质增加骨溶解增加骨转移和其双膦酸盐治疗第13页恶性循环TGF：转化生长因子IL－6：白细胞介素6PTHrP：甲状旁腺激素相关蛋白BMP：重组骨蛋白IGF：胰岛素样生长因子FGF：纤维母细胞生长因子TumorCellOsteoclast1234TGF-,IL-6PTHrP,prostaglandinE骨转移和其双膦酸盐治疗第14页骨转移治疗目标

缓解疼痛延缓解预防病理性骨折增强功效和活动能力提升生活质量延长生存期骨转移和其双膦酸盐治疗第15页肿瘤性骨转移治疗内分泌治疗矫形外科手术镇痛治疗放射/核素治疗化疗治疗单抗、生物治疗破骨细胞抑制剂(双膦酸盐)骨转移和其双膦酸盐治疗第16页双膦酸盐作用机理羟磷灰石(固体) 磷酸钙(液体)双膦酸盐骨溶解骨转移和其双膦酸盐治疗第17页

双膦酸盐作用机理抑制羟磷灰石溶解抑制破骨细胞活性、抑制破骨细胞前体成熟、促进破骨细胞凋亡促进癌细胞凋亡抑制癌细胞粘附从而抑制转移骨转移和其双膦酸盐治疗第18页Training&Development19ofpage35双膦酸盐打破恶性循环骨转移和其双膦酸盐治疗第19页保持骨密度预防骨转移降低和延缓骨相关事件双膦酸盐类临床应用双膦酸盐临床作用骨转移和其双膦酸盐治疗第20页几个双膦酸盐类药品作用强度比较代别双膦酸盐相对作用强度Ⅰ依替膦酸Etidronate1Ⅰ氯屈膦酸Clodronate10Ⅱ帕米膦酸Pamidronate100Ⅲ利塞膦酸Risedronate1000Ⅱ阿仑膦酸Alendronate10000Ⅲ伊班膦酸Ibandronate50000Ⅲ唑来膦酸Zoledronate100000美国癌症协会中国肿瘤临床.;30(9):678-83骨转移和其双膦酸盐治疗第21页双膦酸盐类药品不良反应骨转移和其双膦酸盐治疗第22页不良反应双膦酸盐药品不良反应Feverandpain

发烧和疼痛Renalfailure肾衰竭&Glomerulonephritis

肾小球性肾炎GIreaction

胃肠道反应Hypocalcemia低钙血症&Hypophosphatemia

低磷血症Osteonecrosis骨坏死Ocularcomplication眼并发症骨转移和其双膦酸盐治疗第23页双膦酸盐药品不良反应

JSupportOncol;5:475–482

骨转移和其双膦酸盐治疗第24页比较－双膦酸盐不良反应发生率

Product

ADRs(%)帕米膦酸二钠3.38伊班膦酸0.05唑来膦酸钠9.49(AustralianreportApril)骨转移和其双膦酸盐治疗第25页一.发烧和疼痛（首剂反应）机理唑来膦酸钠：21-55%帕米膦酸钠：15-30%伊班膦酸钠：11-13%JOncolPharmPract.;13(4):223–9骨转移和其双膦酸盐治疗第26页二.肾功效损害体内没有酶类能代谢双膦酸盐类药品，只能以原型形式从肾脏排泄，排泄速度与肌酐去除率相关。这种带有负电荷大分子物质，给肾功效带来负担和损伤；不一样双膦酸盐类药品及不一样使用方法给肾脏造成损伤程度不一致。骨转移和其双膦酸盐治疗第27页双膦酸盐类药品使用时肾脏要求肌酐去除率(ml/min)氯屈膦酸推荐剂量1600mg>80100%50-8075%12-5050-75%<1250%或停药肌酐去除率(ml/min)帕米膦酸推荐剂量(90mg)>302-4h<30不推荐肌酐去除率(ml/min)伊班膦酸推荐剂量(6mg)30-60无需剂量调整<302-6mg肌酐去除率(ml/min)唑来膦酸推荐剂量（4mg)>604.050-603.540-493.330-393.0<30不推荐TheOncologist;10(suppl1):19–24AnnOncol;20:1303-1317骨转移和其双膦酸盐治疗第28页肌酐去除率(ml/min)<3030-60>60帕米膦酸钠不推荐延长输注时间90mg2-4h唑来膦酸不推荐3.0-3.5mg4mg15min伊班膦酸钠2mg1h4mg1h

6mg15minAnnOncol，，20(8):1303-1317The

Oncologist,,Vol.10,.suppl_1,19-24依据肾功效而进行使用方法调整骨转移和其双膦酸盐治疗第29页依据肾功效而进行使用方法调整唑来膦酸伊班膦酸帕米膦酸钠轻中度肾功效不全需要剂量调整无需剂量调整滴注时间：2-4h依据肌酐去除率进行剂量调整＞60ml/分=4mg50-60ml/分=3.5mg40-49ml/分=3.3mg30-39ml/分=3.0mg滴注时间：2-4h严重肾功效不全患者不推荐＜30ml/分，剂量应该降低至2mg，每3-4周一次，输注时间＞1小时＜30ml/分，不推荐肾功效监测每次使用前监测不强制，由医生灵活决定TheOncologist;10(suppl1):19–24AnnOncol;20:1303-1317骨转移和其双膦酸盐治疗第30页使用双膦酸盐存在肾功效损伤风险，需要进行肾功效监测和暂时中止治疗肾功效损伤能够进展为肾衰竭、需要进行肾脏透析、造成患者死亡不一样BPs及不一样使用方法给肾脏造成损伤程度不一致TheOncologist;10(suppl1):19–24骨转移和其双膦酸盐治疗第31页唑来膦酸盐对肾功效影响唑来膦酸盐04.7肾功效肾功效在使用唑来膦酸盐4.7个月中，肾功效下降停药后，肾功效部分恢复镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN)KidneyInt.Jul;64(1):281-9.骨转移和其双膦酸盐治疗第32页警告

鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不停有引发急性肾坏死报道，FDA和欧盟药品评价机构于年底，对上述两药说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性警示，要求于每次用药前后都应进行肾功效监测，一旦出项肾功效受损，应减量或停药。骨转移和其双膦酸盐治疗第33页英国药品和保健产品管理局(MHRA)年公布相关唑来膦酸安全性信息，深入强调其肾损害风险。对于全部使用唑来膦酸患者：在每次静注唑来膦酸前应检验肾功效；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功效，尤其对于那些高危患者；当与其它可影响肾功效药品联合使用时应慎重。对于使用唑来膦酸患者，MHRA提议：轻到中度肾功效损害患者应降低剂量；不推荐用于肌苷去除率<30毫升/分癌症患者；对于严重肾损害患者，应充分评定用药利弊；假如治疗期间患者肾损害加剧，应停顿使用唑来膦酸，而且在血肌酐水平恢复至基线水平10%以内，才可恢复使用。骨转移和其双膦酸盐治疗第34页伊班膦酸钠肾脏安全性与抚慰剂相当研究连续时间(周)未出现肾功效恶化患者百分比(%)p=0.22静脉使用伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移Ⅲ期随机双盲临床试验结果显示：伊班膦酸钠(6mg/3-4周)治疗两年，出现肾功效恶化患者百分比与抚慰剂相当TheOncologist;10(suppl1):14–18对于已存在肾功效不全患者又怎样呢？骨转移和其双膦酸盐治疗第35页伊班膦酸钠在肾衰患者中出众肾脏安全性骨髓瘤患者常发生肾功效衰竭，发病时即有20%患者存在，在整个病程中会有50%人发生肾功效衰竭在多发性骨髓瘤患者中选择适当双膦酸盐药品非常主要本研究中21例多发性骨髓瘤患者，基线时4例肾功效正常，17例肾功效不全，在静脉注射伊班膦酸6mg后0、24、72小时监测血清肌酐水平、αGST水平未出现显著改变TheOncologist;10(suppl1):14–18骨转移和其双膦酸盐治疗第36页伊班膦酸钠肾脏安全性优于唑来膦酸

伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年肾脏不良反应发生率（约55％患者合并有肾脏损害）。Abstract17501ASCOAnnualMeetingn=376骨转移和其双膦酸盐治疗第37页关注肾脏安全性肾脏损害是双膦酸盐类药品类效应，但在全部同类药品中，伊班膦酸钠肾脏安全性是最出众，有研究显示其与抚慰剂类似；伊班膦酸钠能够安全用于已经有肾功效损伤病人而且能够使用大剂量冲击疗法（负荷剂量）：4mg/d连续使用4天或6mg/d连续使用3天，能快速而有效缓解骨转移引发骨痛，且没有吗啡类副作用。TheOncologist,Vol.11,suppl_1,27-33.骨转移和其双膦酸盐治疗第38页负荷剂量研究59例患者静脉注射伊班膦酸钠6mg，连续使用3天，未出现肾脏事件TreatRev；31(suppl):S50骨转移和其双膦酸盐治疗第39页

伊班膦酸负荷剂量治疗肺癌转移性骨痛安全有效30例肺癌转移性骨痛静脉注射伊班膦酸钠6mg,连用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸钠6mg维持治疗伊班膦酸钠显著缓解患者骨痛，改进患者生活质量未出现肾脏毒性肿瘤.;28(4):350-52.负荷剂量研究骨转移和其双膦酸盐治疗第40页负荷剂量研究JClinOncology,,Vol22,No17(September1).3587-359218例患者（肺癌、乳腺癌、肾上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），应用吗啡类药品400mg/天止痛效果不佳，顽固性骨痛连续存在。静脉注射伊班膦酸钠4mg，连续使用4天(总量16mg)伊班膦酸钠从第7天到42天显著改进患者骨痛伊班膦酸钠负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛患者骨转移和其双膦酸盐治疗第41页伊班膦酸钠负荷剂量治疗泌尿系统癌症骨转移痛

53例（泌尿系统癌症晚期骨转移顽固性骨痛患者）

伊班膦酸6mg，连续3天，静脉滴注；后续治疗6mg

/4周，连续观察20周。

SeminOncol，31:67-72[abstract897].EurJCancer1:S270,(suppl5)负荷剂量研究骨转移和其双膦酸盐治疗第42页三.下颌骨坏死双膦酸盐造成下颌骨坏死(ONJ)发病率不详双膦酸盐造成下颌骨坏死发生可能和肿瘤患者，放疗、化疗、合并药品、牙齿情况、贫血、使用血管收缩剂局部麻醉等相关1一项对75例使用BPs治疗乳腺癌患者回顾性分析显示，ONJ发生率为5.3%1双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死(Osteonecrosisofthejaw)发生率越高；静脉使用双膦酸盐3年发生骨坏死风险可达21%2一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药品，疾病不易逆转。1.Cancer;115:1631–7.2.MedOralPatolOralCirBucal.May1;13(5):E318-24.骨转移和其双膦酸盐治疗第43页唑来膦酸盐造成颌骨坏死骨转移和其双膦酸盐治疗第44页唑来膦酸及帕米膦酸造成颌骨坏死唑来膦酸盐造成颌骨坏死在12个月时显现，在抵达36个月过程中不停加重共11.4%患者确诊或高度怀疑颌骨坏死NewEnglandJournalofMedicine,Volume353:99-102July7,骨转移和其双膦酸盐治疗第45页原发疾病不一样ONJ发病率不一样不一样作者发表368例连续使用双膦酸盐类药品治疗分回顾析结果MedOralPatolOralCirBucal.May1;13(5):E318-24.多发性骨髓瘤46.5%转移性乳腺癌 38.8%转移性前列腺癌 6.2%

骨质疏松症 4.1%其它转移性疾病 3.5%变形性骨炎 0.8%）骨转移和其双膦酸盐治疗第46页伊班膦酸钠发生ONJ几率极少ONJ发生率唑来膦酸钠（zoledronate）帕米膦