线粒体遗传病专题知识讲座专家讲座

医学生物学与遗传学教研室陈绍坤luyicsk@163.com医学遗传学

(MedicalGenetics)线粒体遗传病专题知识讲座第1页案例：

刘某，32岁，男性，自诉其从母亲身上继承了一个奇怪疾病，六个月前突发双眼视力障碍，视物含糊。同时下肢无力,继而不能行走。医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第2页母系遗传——线粒体遗传病家系调查：

12345678

1234567891011121312ⅠⅡⅢ医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第3页第六章线粒体遗传病P58

（Mitochondrialgeneticdisease）线粒体遗传病专题知识讲座第4页mitochondrion(线粒体)是细胞物质氧化主要场所和能量供给中心。其存在自己遗传系统，是动物细胞核外唯一含DNA细胞器，被称为“人类第25号染色体”。

医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第5页1963年，Nass在鸡胚中发觉线粒体中存在DNA

Schatz分离到完整线粒体DNA1981年，测定人mtDNADNA序列1987年，Wallace提出mtDNA突变可引发疾病1988年，Wallen等报道了首例由线粒体DNA(mtDNA)突变引发人类疾病，明确了mtDNA突变可引发人类疾病。1962年，Lufe等发觉一位35岁女性，肌无力，极度不能耐受疲劳，多汗、而甲状腺功效正常。经生化证实为氧化磷酸化脱偶联引发。这是人类首次认识线粒体与人类疾病发生相关。医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第6页第一节线粒体基因组医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第7页人mtDNA是一个长为16,569bp双链闭合环状分子；外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。一、线粒体基因组结构特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第8页mtDNA分编码区和非编码区。人类mtDNA编码区含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物亚单位。H链基因编码12种多肽链和14种tRNA和12srRNA和16srRNA；L链基因仅编码1种多肽链和8种tRNA。一、线粒体基因组结构特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第9页mtDNA唯一非编码区是D环区，由1122bp组成，与mtDNA复制及转录相关。D环区包含mtDNA重链复制起始点，轻重链转录开启子及4个高度保守序列和终止区。一、线粒体基因组结构特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第10页mtDNA结构紧凑，利用率高。除与mtDNA复制及转录相关D环区外，无内含子；缺乏非翻译区，很多基因没有完整终止密码，仅以T或TA结尾；间隔区少，部分基因可出现重合；两条链都有编码功效。一、线粒体基因组结构特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第11页（一）半自主性

线粒体虽含有自己遗传体系，但其功效又受到核DNA影响。ComplexSubunitsNuclearmtDNAⅠ41347Ⅱ440Ⅲ11101Ⅳ13103、线粒体基因组遗传特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第12页（二）线粒体基因组遗传密码和通用密码不一样二、线粒体基因组遗传特征密码子nDNA（通用密码）mtDNAUGA终止密码色氨酸AUA异亮氨酸甲硫氨酸AGA精氨酸终止密码AGG精氨酸终止密码nDNA与mtDNA遗传密码部分差异线粒体tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA识别多达48个密码子。医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第13页（三）mtDNA为母系遗传母系遗传（maternalinheritance）：指母亲将mtDNA传递给她儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。二、线粒体基因组遗传特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第14页机制:

精卵结合时，精子提供主要是核DNA，受精卵胞质绝大部分来自卵子，即受精卵中mtDNA几乎都是母亲提供。

医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第15页线粒体遗传理论临床利用——利用核移植技术阻断线粒体病遗传

核转移去核医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第16页

年3月24日英国政府人类生育和胚胎学管理局颁发了一项“特殊执照”：允许纽卡斯尔大学利用三个基因父母创造人类胚胎，目标：以医疗为目标基因修补研究。为修复人类缺点DNA，英国政府开绿灯———

使一个刚出生婴儿竟有三个父母？医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第17页（四）同质性与异质性同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中mtDNA分子都是一致。异质性（heteroplasmy）：同一组织或细胞中有两种或两种以上mtDNA共存，一个为野生型，另一个为突变型。二、线粒体基因组遗传特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第18页（四）同质性与异质性同质性（homoplasmy）异质性（heteroplasmy）表现为：①不一样个体、组织、细胞、线粒体内有不一样mtDNA拷贝；②同一个体在不一样发育时期产生不一样mtDNA。不一样组织异质性不一样。mtDNA编码区和非编码区均可存在异质性。二、线粒体基因组遗传特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第19页（五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离线粒体数目从10万个锐减到少于100个过程称为遗传瓶颈（geneticbottle-neck）。细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不一样百分比突变型mtDNA分子，这种随机分配造成mtDNA异质性改变过程称为复制分离。二、线粒体基因组遗传特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第20页（六）mtDNA具阈值效应特征mtDNA突变能够影响线粒体氧化磷酸化功效，引发ATP合成障碍，造成疾病发生。突变mtDNA数量到达一定程度时，才引发某种组织或器官功效异常，称为阈值效应。能引发特定组织器官功效障碍突变mtDNA最少数量称阈值。二、线粒体基因组遗传特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第21页（六）mtDNA具阈值效应特征阈值效应影响原因：mtDNA突变率、突变类型特定细胞或组织对能量依赖程度脑＞骨骼肌＞心＞胰腺＞肾＞肝组织细胞老化程度同一组织不一样功效状态二、线粒体基因组遗传特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第22页（七）mtDNA突变率极高

mtDNA突变率比核DNA高10～20倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快DNA序列。突变率高原因？二、线粒体基因组遗传特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第23页（七）mtDNA突变率极高

mtDNA突变率比核DNA高10～20倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快DNA序列。

这种多态性提供了很好遗传标识，适合用于生物进化，种族迁移，亲缘关系判定。二、线粒体基因组遗传特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第24页经过mtDNA演化，分析人类起源:

在当代各种族中，非洲人之间线粒体DNA差异最大,从而推测当代人类线粒体DNA均来自非洲一位女性，她是人类各种族共同祖先，被称为“线粒体夏娃”，这一理论所以被称为“夏娃”理论。

医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第25页（七）mtDNA突变率极高原因：①mtDNA特殊结构：

缺乏组蛋白和其它DNA结合蛋白保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内某一主要功效区域。②独特复制方式：“D-环”复制。③处于高度氧化性环境：

mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不停产生反应性活性氧（ROS）和自由基。二、线粒体基因组遗传特征医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第26页第二节线粒体基因组突变与疾病医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第27页【广义】线粒体遗传病：是指以线粒体功效异常为病因学关键一大类疾病，包含线粒体基因组、核基因组遗传缺点以及二者之间通讯缺点。【狭义】线粒体遗传病：是指由mtDNA突变（自发或遗传）所致线粒体功效异常而引发疾病。通常所指线粒体遗传病为狭义线粒体遗传病。

医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第28页（一）点突变已知由mtDNA突变所引发疾病中，2/3点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译相关tRNA或rRNA基因。（二）大片段重组包含缺失和重复，以缺失较为常见。大片段缺失往往包括多个基因，造成线粒体氧化磷酸化功效严重下降。（三）mtDNA拷贝数量改变mtDNA拷贝数量改变通常为拷贝数量降低。这种突变较少。一、线粒体基因组突变类型医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第29页是一组多系统疾病。临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。病变以中枢神经系统为主→称为线粒体脑病；病变以骨骼肌为主→称为线粒体肌病病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌→线粒体脑肌病。线粒体疾病通常累及多个系统，表现型有高度差异二、常见线粒体遗传病医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第30页（一）Leber遗传性视神经病（二）线粒体脑肌病（三）线粒体心肌病（四）帕金森病（五）糖尿病二、常见线粒体遗传病医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第31页（一）Leber遗传性视神经病（LHON）

1871年由德国眼科医师Leber首次报道。该病是人类发觉第一个母系遗传疾病，迄今还未发觉有一个男性患者将此病传给后代例子。

男女发病百分比为4:1。患者多在18～20岁发病。临床表现为双侧视神经严重萎缩引发急性或亚急性双侧中中央电视台力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常，如头痛、癫痫及心律失常等二、常见线粒体遗传病医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第32页医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第33页mtDNA点突变引发如：11778G→A造成编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位Arg→His，从而影响线粒体能量产生。大约50%LHON病例由该位点突变引发。11778G→ALeber遗传性视神经病(LHON)医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第34页本章要求掌握

线粒体基因组结构特征和遗传特征。线粒体基因组突变类型。小结医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第35页1、什么是母系遗传？2、mtDNA遗传学特征。3、线粒体基因组突变类型。复习思索题及作业

医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第36页1．下面关于mtDNA描述中，哪一项是不正确？A．mtDNA表示与核DNA无关B．mtDNA是双链环状DNAC．mtDNA转录方式类似于原核细胞D．mtDNA有重链和轻链之分E．mtDNA两条链都有编码功效练习题

医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第37页2．mtDNA中编码mRNA基因数目为（）A．37个B．22个C．17个D．13个E．2个练习题

医学遗传学线粒体遗传病专题知识讲座第38页3．线粒体遗传不含有特征为（）A．异质性B．母系遗传C．阈值效应D．交叉遗传E．高突变率练习题

医学遗