(26)-磺胺类药物药物化学药学制剂

磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺

百浪多息

可溶性百浪多息磺胺类药物的母体对氨基苯磺酰胺又称磺胺，1908年就被合成作为合成偶氮染料的中间体，1932年Domagk发现了百浪多息，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一病例，引起了世界范围的极大兴趣。为克服水溶性小、毒性大的缺点，又合成了可溶性百浪多息，取得了较好治疗效果。知识目标掌握：磺胺类药物中的代表磺胺嘧啶及抗菌增效机制。熟悉：抗代谢学说及在药物设计中的应用，以及从药物副作用中发现新药的方法，类似物及构效关系；了解：药物发展史能力目标能写出代表药物磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑的结构能根据药物的结构，分析药物的理化性质，以及分析稳定性、鉴别反应和制剂上的要求能从药物作用机制解释复方新诺明抗菌机制。磺胺类药物及抗菌增效剂

法国巴斯特研究所合成了一系列的偶氮化合物。曾认为偶氮基团是染料的生色基团，也是抑菌的有效基团。但研究结果表明，只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用。由此证明偶氮基团不是药效基团。无论是百浪多息还是可溶性百浪多息在体外均无效，只有在动物体内显效，又从服该药患者尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺，由于乙酰化是体内代谢的常见反应，因此推断百浪多息在体内代谢成磺胺，而产生抗菌作用。而后证明磺胺在体内、外均有抑菌作用。

磺胺醋酰

磺胺噻唑

磺胺嘧啶

磺胺甲噁唑作用机制作用机制磺胺类药物和PABA竞争性拮抗，是由于分子大小和电荷分布极为相似的缘故。由于磺胺类药物和PABA的这种类似性，使得在PABG的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA的位置，生成无功能的化合物，妨碍了PABG的生物合成。PABG经二氢叶酸还原酶作用还原为FAH4，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取PABG，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成PABG，一旦叶酸代谢受阻，生命就不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（lethalsynthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。类似物磺胺醋酰磺胺甲嘧啶磺胺二甲嘧啶磺胺噻唑磺胺异恶唑类似物磺胺甲氧嗪磺胺地托辛磺胺多辛磺胺甲噁唑磺胺类药物构效关系（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH—、R—N=N—、—NO2等基团，否则无效。（3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。

（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。（5）磺胺类药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa在6.5~7.0时，抑菌作用最强。代表药物：磺胺嘧啶sulfadiazineN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺白色的结晶或粉末；无臭，无味；遇光色渐变暗。在乙醇或丙酮中微溶，不溶于乙醚和三氯甲烷，在稀盐酸、强碱中溶解。磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银，具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对铜绿假单胞菌有抑制作用。类似药物还有磺胺嘧啶锌，用于烧伤、烫伤创面的抗感染。代表药物：磺胺甲噁唑N-（5-甲基-3-异

唑基）-4-氨基苯磺酰胺在水中几乎不溶，在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。抗菌谱与磺胺嘧啶相似，主要用于尿路感染、外伤及软组织感染、呼吸道感染等。体内乙酰化率较高（60%），乙酰化物溶解度小，易在肾小管中析出结晶，造成尿路损伤，故长期服用需与NaHCO3同服以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中溶解度。与TMP合用作用增强，为目前应用较广的磺胺类药物。能通过胎盘进入胎儿循环，并以低浓度分泌至乳汁，因此孕期及哺乳期妇女用药应予注意。二、抗菌增效剂抗菌增效剂是指当与抗菌药物联合使用时，所产生的抗菌效果大于两个药师药的作用总和的一类药物。通常，之所以能达到抗菌增效的目的，是由于两类药物抗菌的作用机制相互协同，能形成双重杀菌的作用，磺胺抗菌增效剂就是这样一类药物，通过双重阻断而大大增强其抗菌效果的药物。二、抗菌增效剂甲氧苄啶（trimethoprim）是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少。甲氧苄啶作用机制当将甲氧苄啶和磺胺类药物或某些抗生素合用时，使细菌代谢受到双重阻断从而使其抗菌活性增强数倍至数十倍。目前临床上用得最多的是将甲氧苄啶和磺胺甲恶唑(SMZ)组成复方新诺明，广泛用于治疗呼吸道感染。菌病及泌尿道感染等。5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺。又名甲氧苄氨嘧啶。甲氧苄啶人和动物辅酶F的合成过程与微生物相同，因此，甲氧苄啶对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000~60000倍，所以它对人和动物的影响很小