(24)-药物化学药学制剂

第三节抗肿瘤抗生素

由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。主要是：多肽类、蒽醌类12345又称争光霉素、平阳霉素；抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成；对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效，常与放射治疗合并应用。（二）盐酸博来霉素二、蒽醌类抗生素20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）、米托蒽醌和柔红霉素（Daunorubicin）789作用机制主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用

–结构中的蒽醌嵌合到DNA中每6个碱基对嵌入2个蒽醌环D环插到大沟部位

–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解A为正常DNA，B为多柔比星嵌入DNA中引起碱基对之间的距离增加10急性粒细胞白血病；急性淋巴细胞白血病；但有骨髓抑制和心脏毒性的毒副作用。（一）盐酸多柔比星（阿霉素）临床应用柔红霉素阿霉素柔红霉素与阿霉素12蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系①A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要，C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氧键作用。②C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若9，10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。③若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。13第三节抗肿瘤抗生素——蒽醌类抗生素

Cheng氏抗肿瘤三角形多柔比星（阿霉素）以蒽醌为母核，用有氨基（或烃氨基的）侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性。氨基或烃氨基侧链对母核起稳定作用，使化合物保持易于嵌入DNA的结构米托蒽醌15N—O一O三角形环状结构为药效基团。第三节抗肿瘤抗生素——蒽醌类抗生素

细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成；抗肿瘤作用是多柔比星的5倍，心脏毒性较小；用于治疗晚期乳腺癌、非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。（二）米托蒽醌（Mitoxantrone）蒽醌环1,4-苯二酚全合成的蒽醌类抗肿瘤药第四节抗肿瘤的植物有效成分

及其衍生物17简介从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分

–属于天然药物化学的内容在天然药有效成分上进行结构修饰

–半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分18

一、喜树碱类二、长春碱类三、紫杉醇类一、喜树碱类（camptothecins）

喜树碱10-羟基喜树碱喜树

20

喜树碱是从中国特有的珙桐科植物喜树中分离得到的第一个内酯生物碱，羟基喜树碱是喜树碱的羟基衍生物，由五个环稠和而成，A、B环是喹啉环，C环为吡咯环，D环为吡啶酮结构，E环是一个α-羟基内酯环。共有两个氮原子：一个是内酰胺的氮原子，一个是喹啉的氮原子，碱性较弱，与酸不能形成稳定的盐。21喜树碱10-羟基喜树碱作用机制DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新结合，导致DNA断裂和细胞死亡。

羟基喜树碱活性优于喜树碱，而毒性更低；用于消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等。喜树碱类的SAR（三）喜树碱类的结构改造盐酸伊立替康可溶于水，是羟基喜树碱的前体药物；在体内经药酶代谢成有活性的SN-38而起作用。对结肠癌、胸癌、小细胞肺癌和白血病疗效显著。

拓扑替康，结构中含有N，N-二甲基氨甲基侧链，盐酸盐水溶性好。溶液的酸性避免因内酯环开环活性降低，主要用于转移性卵巢癌的治疗。25二、长春碱类为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱，与微管蛋白结合，阻止微管蛋白双聚体聚合成微管长春花

26

RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

长春碱(Vinblastine)VLBCHOCO2CH3OCOCH3

长春新碱(Vincristine)VCRCH3CONH2OH长春地辛(Vindesine)

长春花（Catharanthusrosea)

非对称二聚生物碱

干扰微管蛋白聚合/解聚药物长春碱类27机制：与微管蛋白的生长末端有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管；诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期。应用：VLB用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌；VCR用于儿童急性淋巴细胞白血病。长春碱类28从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌；常用的抗肿瘤药物之一，1994年在中国上市；水溶性差、植物中含量低，急需结构改造。第四节植物抗肿瘤药——紫杉醇类（一）紫杉醇（Paclitaxel，Taxol）30紫杉醇、喜树碱以及维生素甲类化合物抗癌治疗作用的证实已被誉为20世纪90年代抗癌药物的三大发现。

紫杉醇（Taxol，paclitaxel）被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA批准的第一个来自天然植物的化学药物。它由BMS（Bristol-MyersSquibb)公司于1993年上市，当年销售即超过了9亿美元；2000年销售额达到了16亿美元，占该公司该年度药物销售额的10%。

BMS采用植物细胞发酵技术来批量生产紫杉醇31通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖，导致细胞死亡。第四节植物抗肿瘤药——紫杉醇类（二）作用机制应用：转移性卵巢癌和乳腺癌。第四节植物抗肿瘤药——紫杉醇类（三）紫杉醇类衍生物的SAR紫杉醇（Taxol）

多西紫杉（Docetaxel）紫杉烷类多西紫杉水溶性较大，生物利用度较好，毒性较小，疗效相当。3435第五节新型分子靶向抗肿瘤药物36目录一、小分子激酶抑制剂二、蛋白酶体抑制剂第五节分子靶向药物——小分子激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸激酶抑制剂脂激酶抑制剂（一）小分子激酶抑制剂的分类第五节分子靶向药物——小分子激酶抑制剂伊马替尼的发现是转化医学的一个经典案例；首个靶向Bcr-Abl非受体型蛋白酪氨酸激酶的小分子抑制剂（2001年）；用于慢性粒细胞白血病（CML）的治疗。（二）甲磺酸伊马替尼（ImatinibMesylate

）第五节分子靶向药物——小分子激酶抑制剂（二）甲磺酸伊马替尼伊马替尼与Bcr-abl作用模式图（PDB号：1IEP）为口服连续使用，其不良反应与传统化学治疗药物相比显著减小，最常见的不良反应为水肿、恶心、呕吐、肌肉痉挛、肌肉骨骼疼痛、腹泻、皮疹、疲乏和腹痛等。第五节分子靶向药物——小分子激酶抑制剂（三）其他上市的Bcr-Abl激酶抑制剂达沙替尼（2006）尼罗替尼（2007）博舒替尼（2012）泊那替尼（2012）第五节分子靶向药物——小分子激酶抑制剂（四）表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂吉非替尼（2003）厄洛替尼（2004）埃克替尼（2011）阿法替尼（2013）第五节分子靶向药物——蛋白酶体抑制剂首个蛋白酶体抑制剂；2003年上市，为一含硼的三肽化合物；用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，目前已经成为多发性骨髓瘤治疗中最重要的药物之一。（一）硼替佐米（Bortezomib）第五节分子靶向药物——蛋白酶体抑制剂第二代蛋白酶体抑制剂，2012年上市；用于对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤患者的治疗。（二）卡非佐米（C