(23)-抗肿瘤药药物化学药学制剂

第九章抗肿瘤药

AntineoplasticAgents1

癌（cancer），意为螃蟹。扩散和浸润异常增生肿瘤概述

肿瘤良性肿瘤和恶性肿瘤

2致癌因素化学因素物理因素生物因素肿瘤概述致癌因素

1、多环芳烃

2、亚硝胺类

3、其他化学物质(染料、奶油黄、黄曲霉毒素)

电离辐射热辐射机械刺激1.病毒2.细菌3.霉菌治疗方法：手术治疗放射治疗药物治疗（化学治疗）免疫治疗抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。抗肿瘤药的应用趋势

从单一治疗向综合治疗2.从单一药物到联合用药3.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物13抗肿瘤机制1.细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。抗肿瘤机制

以DNA为作用靶点：生物烷化剂

DNA嵌入剂，拓扑异构酶抑制剂干扰DNA和核酸的合成：抗代谢物以有丝分裂过程为靶点：抗肿瘤植物药有效成分新型分子靶向抗肿瘤药物2.按其作用原理和来源可分为：15第一节生物烷化剂作用靶点为DNA

在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，

–如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等

–如DNA、RNA或某些重要的酶类发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。16

按化学结构又可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、磺酸酯类及金属铂配合物类等。

属于细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的正常细胞也有抑制作用，还会产生严重的副反应。

恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。17发现源于芥子气

第一次世界大战期间，芥子气曾作为毒气，后发现受难者骨髓及淋巴组织受抑制。1942年耶鲁大学的Gilman等首先将氮芥用于治疗淋巴肿瘤一、氮芥类18烷基化部分（双-β-氯乙氨基）是抗肿瘤活性的功能基载体部分的改变可改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质。R的不同：脂肪氮芥、芳香氮芥氮芥类药物结构组成（药动团）（药效团）19N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐N-methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethylaminehydrochloride盐酸氮芥做成水溶液注射剂使用，但pH值必须保持在3.0~5.0。稳定性：20脂肪氮芥烷基化历程

脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，烷基化历程是双分子亲核取代反应（SN2），活泼的乙撑亚胺离子极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用，属强烷化剂。211、氧氮芥减少了氮上的电子云，形成乙撑亚胺离子的可能性降低，降低了毒性，但也降低了抗肿瘤活性。主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。只对淋巴瘤有效，毒性比较大，不能口服，选择性很差。为此进行结构修饰：222、芳香氮芥芳环的引入，由于共轭作用，减弱了氮原子的碱性，作用机制也发生了变化（SN1），不形成环状乙撑亚胺离子，而是形成碳正离子中间体。23羧基与苯环之间碳原子数为3时效果最好引入天然的氨基酸，增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，提高药物的疗效将氨基进行甲酰化，提高了作用选择性，降低了毒性。导弹式氮芥24代表性药物--芳香氮芥苯丁酸氮芥(瘤可宁)治疗慢性淋巴性白血病的首选药物临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好25代表性药物--氨基酸氮芥设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选择性，从而降低毒副作用溶肉瘤素(美法仑)注射给药对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服给药，对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低26

环磷酰胺CyclophosphamideP-[N，N-双（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物—水合物

特点：氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯，含有磷酰胺基的前药。在体外对肿瘤细胞无活性，进入体内后经活化才能发挥作用。

27膀胱毒性代谢途径28

本品抗瘤谱广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌等治疗。是氮芥类的优秀代表。29合成路线以二乙醇胺作为原料，用过量的三氯氧磷同时进行氯代和磷酰化，制得氮芥磷酰二氯，再与3-氨基丙醇缩合。30环磷酰胺注射液异环磷酰胺，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等

31

生物烷化剂

药物在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或酶类）中含有丰富电子的基团进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。作用靶点为DNA,属于细胞毒类药物内容回顾32R的不同：脂肪氮芥、芳香氮芥盐酸氮芥33

环磷酰胺Cyclophosphamide特点：氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯，含有磷酰胺基的前药。34(二)乙撑亚胺类--塞替派塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O）而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用35(三)亚硝基脲类

卡莫司汀洛莫司汀司莫司汀均具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。β-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。36卡莫司汀1，3-双（α-氯乙基）N-亚硝基脲，又名卡氮芥结构特征：β-氯乙基亚硝基脲，具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障，适用于治疗脑瘤、及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等。37合成路线38含有糖载体的亚硝基类药物，如链佐星，其水溶性增加，毒副作用降低，药物选择性提高。结构中β氨基糖的结构易被胰岛β细胞摄取。39(四)磺酸酯类白消安属于非氮芥类烷化剂甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。主要用于治疗慢性粒细胞白血病。双功能烷化剂。主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。40顺铂Cisplatin(Z)-二氨二氯铂

1969年，美国密执安州立大学教授Rosenberg首先发现顺铂具有抗癌活性．1971年，顺铂首次应用于临床。发现：一个错误的联系，导致错误的思想，一系列错误的实验，得到惊人的正确的发现。(五)金属铂配合物41稳定性

加热到170℃即转化为反式，失去活性。水溶液不稳定，能逐渐水解，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物。低聚物在0.9%的氯化钠溶液中不稳定，可完全转化为顺铂。

----故针剂要用氯化钠溶液配制。42作用机制：使肿瘤细胞DNA停止复制，阻碍细胞的分裂

进入细胞后，水解为阳离子的水合物，再解离形成羟基络合物。羟基络合物与水合物较活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱了DNA正常的双螺旋结构，使肿瘤细胞DNA停止复制。

43临床应用：缺点：

水溶性差，仅能注射给药伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性长期使用产生耐药性用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、恶性淋巴癌及白血病等。是公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。44铂配合物研究方向：寻找高效、低毒的药物卡铂（Carboplatin)20世纪80年代开发的第二代铂族抗癌药物。卡铂的特点：

①化学稳定性好，②除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。主要毒副作用是骨髓抑制，表现为短暂性的外周血小板减少。③作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药。45

寻找比母体化合物（顺铂和卡铂）疗效更好，毒性更低，有较好的口服吸收活性，抗癌谱广，与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。奥沙利铂，1996年上市的第三代铂类抗肿瘤药物。第一个显现对结肠癌有效的铂类药物。新一代铂类抗肿瘤药研究的目的：46[思考题]（1）烷化剂的抗肿瘤机理是什么？（2）指出溶肉瘤素和氮甲的设计思想。（3）为什么说环磷酰胺是前药？在体内通过代谢成何物质而起作用。（4）为什么顺铂针剂要用氯化钠溶液配制？47第二节抗代谢药物

AntimetabolicAgents

抗代谢物是干扰细胞正常代谢过程的一类化合物。作用方式是干扰代谢物的合成和阻止代谢物的利用。如抑制生物合成酶或代替正常代谢物掺入生物大分子（蛋白质、核酸等），形成非功能的大分子，影响细胞的正常代谢，导致细胞功能丧失而死亡。48

它以内源性代谢物为先导化合物，利用生物电子等排原理，对其结构作细微的改变而得。如以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH，S代替—CH=CH—，N代替—CH=等。抗代谢物在肿瘤的化学治疗上占有很大比重，约40%左右。它们与烷化剂都是肿瘤化疗常用的药物。49

由于肿瘤与正常组织之间，核酸合成代谢的拮抗作用并无明显差别，故抗代谢物的选择性也比较小，对增殖较快的正常组织也有毒性。

抗代谢物直接抑制DNA合成的原料嘧啶、嘌呤等核苷途径。从而抑制了肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。常用的抗代谢物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物等。50氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶，5-FU5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮51一、嘧啶拮抗物

尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，根据电子等排概念，氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C—F键的稳定性，特别是在代谢过程中不易分解，故氟原子不干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用。

能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致“致死合成”。设计思想52

本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药。临床应用：53合成路线：

54低55盐酸阿糖胞苷1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐

尿嘧啶4位的氧被氨基取代，以阿拉伯糖替代正常核苷中的核糖或去氧核糖。主要用于治疗急性粒细胞白血病。56盐酸阿糖胞苷会迅速被肝脏中的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。故口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药。为了减轻体内的脱氨失活，将其氨基酰化，如依诺他滨、棕榈酰阿糖胞苷，抗肿瘤活性强而持久。57巯嘌呤6-嘌呤硫醇—水合物以—SH代替次黄嘌呤中的—OH，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎也有效。58二、嘌呤拮抗物溶癌呤(磺巯嘌呤钠)

肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。6-巯基嘌呤钠-S-磺酸钠59巯鸟嘌呤鸟嘌呤的类似物在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA和RNA的合成。用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高疗效。