(6.4.2)-第四十四章人工合成抗菌药

第四十四章人工合成抗菌药教学要求掌握：掌握喹诺酮类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和耐药机制；掌握常用喹诺酮类药物的临床应用及不良反应；掌握常用磺胺类药物的临床应用及不良反应。熟悉：熟悉喹诺酮类抗菌药的构效关系；熟悉磺胺类药物的化学结构和分类特点。了解：了解人工合成抗菌药的基本结构特点和发展分代。一、喹诺酮类药物1、定义：指含有4-喹诺酮（或称为吡酮酸）类母核的合成抗菌药物。2、构效关系：喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称为吡酮酸）为基本结构的人工合成药物，N1、C5、C6、C7、C8引入不同基团可形成不同药物。一、喹诺酮类药物3、体内过程：吸收口服吸收好、血药浓度相对较高。喹诺酮类可螯合二价、三价金属阳离子，如Ca2+、Mg2+、Al3+

、Zn2+等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。分布半衰期较长，血浆蛋白结合率低，体内分布广。代谢与排泄经肝脏代谢，由肾脏排泄。一、喹诺酮类药物4、抗菌机制：抑制细菌DNA回旋酶作用，阻碍DNA复制导致细菌死亡。（一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。）5、耐药性：以金葡菌、表葡、肺炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌多见。6、耐药机制：基因突变导致的结合位点改变，亲和力下降。细菌外膜脂多糖和外膜蛋白变异，对药物摄取量减少。增加主动外排。抗菌机制：抑制细菌DNA复制导致细菌死亡。G-：抑制DNA回旋酶G+：抑制拓扑异构酶Ⅳ一、喹诺酮类药物特点：①抗菌谱广；②抗菌活性强；③有明显的抗菌后效应；④口服吸收好；⑤与其他抗菌药无交叉耐药。分类代表药特点与应用第一代萘啶酸抗菌谱窄，对G-菌有效。口服吸收差，血药浓度低，不良反应多。第二代吡哌酸抗菌谱窄，仅对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代诺氟沙星氧氟沙星环丙沙星①G-菌：大肠杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、沙门菌属、志贺菌属的部分

菌株等，对铜绿假单胞菌也有效；②G+菌：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等；③衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌。第四代莫西沙星吉米沙星加替沙星在第三代的基础上，抗菌谱进一步扩大，对部分厌氧菌、G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有明显抗菌作用后效应。一、喹诺酮类药物一、喹诺酮类药物【临床应用】目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的第三代产品。

1、泌尿生殖系统感染：如泌尿道感染、急慢性细菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎或宫颈炎等，选用环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星。环丙沙星是抗铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药。

2、呼吸系统感染：如肺炎链球菌感染、支原体肺炎、衣原体肺炎等。3、肠道感染与伤寒：如细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒等。骨和关节感染、皮肤和软组织感染、外科感染及耳鼻喉科感染亦有效。一、喹诺酮类药物1、胃肠道反应。2、中枢神经系统毒性：表现为头昏、头痛、失眠、眩晕及情绪不安

等，以失眠最多见；发生机制抑制GABA受体结合，激动NMDA受体，精神病人或癫痫者不宜用。3、光敏反应：紫外线照射下，药物氧化，引起皮肤炎症，因此用药期间避免阳光直射。4、心脏毒性：罕见但后果严重。5、软骨损害：临床发现儿童用药后可出现关节疼痛和水肿。6、其他：少数患者有跟腱炎、肝毒性、过敏反应等。【不良反应】一、喹诺酮类药物①儿童、孕妇、哺乳妇女、精神病或癫痫病史者不宜使用。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止GABA与R结合)。②与含钙、镁、铝等金属离子药物和抗酸药合用会减少其从肠道吸收，应避免同服。③与茶碱或非甾体类抗炎镇痛药同用，可增加中枢的毒性反应。④不宜与Ia类及III类抗心律失常药和延长心脏QT间期的药物合用。⑤避光保存，用药期间避免日照。【禁忌症及药物相互作用】一、喹诺酮类药物常用的喹诺酮类药物诺氟沙星

第一个氟喹诺酮类药物，对大多数革兰阴性杆菌有效。临床主要用于胃肠道和泌尿道敏感菌感染，效果良好；治疗皮肤和眼部的感染，疗效一般。一、喹诺酮类药物常用的喹诺酮类药物环丙沙星

对G-的体外抗菌活性高于目前临床应用的多数氟喹诺酮类药物；但多数厌氧菌对环丙沙星不敏感；对某些耐氨基糖苷类及第三代头孢菌素类的耐药菌株仍有抗菌活性。主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织等感染。对于必须使用喹诺酮类药物的感染患儿，国外多采用环丙沙星治疗。老年人和运动员慎用。一、喹诺酮类药物常用的喹诺酮类药物氧氟沙星抗菌谱广，保留环丙沙星的抗菌特点和良好的抗耐药菌特性，另外对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、皮肤软组织及盆腔感染。因有较好的抗结核杆菌活性，是治疗结核病的二线药物，与其他抗结核药合用时呈相加作用。

老年人慎用。一、喹诺酮类药物常用的喹诺酮类药物左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星2倍。对葡萄球菌、厌氧菌、链球菌等的抗菌活性明显强于环丙沙星。对临床常见的G＋、G-致病菌、支原体、衣原体及军团菌都有较强的杀灭作用，用于急慢性感染和难治性感染。不良反应相对少。洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星、加雷沙星。磺胺类药物的发现DomagkGerhard染料百浪多息磺胺类药物的发现磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺1939年诺贝尔生理学和医学奖二、磺胺类抗菌药1、分类：全身性感染的肠道易吸收类：磺胺甲恶唑(SMZ)和磺胺嘧啶(SD)肠道感染的肠道难吸收类：柳氮磺吡啶（SASP）外用2、特点：广谱，性质稳定，可口服；化学合成，易生产，价廉；对流脑、鼠疫有显著疗效；与TMP（甲氧苄啶）合用由抑菌变为杀菌。二、磺胺类抗菌药【构效关系】

磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺SO2NHR1

R2HN1.对位游离氨基是抗菌活性必需基团；2.R1上的一个氢原子被不同的基团取代，则抗菌作用增强；3.R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。二、磺胺类抗菌药用于全身性感染的磺胺药口服迅速完全，可通过胎盘；SD易通过血脑屏障，适用于治疗流行性脑脊髓膜炎。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。主要以原形和其代谢产物经肾脏排泄。【体内过程】

①G+菌较敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌；②G-菌敏感：脑膜炎球菌、痢疾杆菌、鼠疫杆菌、流感杆菌、大肠

杆菌、变形杆菌；③对沙眼衣原体、放线菌、弓形体、疟原虫也有抑制作用；④磺胺甲恶唑对伤寒杆菌有效；⑤磺胺嘧啶银尚局部应用抗绿脓杆菌感染；

！对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。【药理作用】广谱抑菌药二、磺胺类抗菌药磺胺类药通过干扰细菌叶酸代谢而抑制细菌生长繁殖。通过抑制二氢叶酸合成酶实现。

磺胺类——与对氨基苯甲酸（PABA）结构相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻止细菌二氢叶酸的合成，使RNA和DNA合成受阻，最终抑制细菌生长繁殖。抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸还原酶二、磺胺类抗菌药【抗菌机制】二、磺胺类抗菌药细菌对磺胺类的耐药性可通过质粒转移或染色体随机突变产生，其耐药性的主要机制为：①某些抗药菌株的二氢叶酸合成酶对磺胺类的亲和力降低。②某些抗药菌株对磺胺通透性降低。③被大量产生的天然底物PABA所抵消。【耐药性】二、磺胺类抗菌药1.全身感染：泌尿系统感染选用SMZ或含TMP的复方制剂；流脑首选SD；2.肠道感染：SASP治疗溃疡性结肠炎。3.局部感染：SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染。【临床应用】二、磺胺类抗菌药（1）问病人是否有过敏史（2）一出现即停药，并用肾上腺素或糖皮质激素治疗1.泌尿系统：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。2.过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，皮疹→剥脱性皮炎。用药前需询问过敏史。预防措施：（1）多饮水（2）服用等量的NaHCO33.血液系统反应：抑制骨髓造血，出现急性溶血性贫血、粒细胞减少、再障及血小板减少症。4.神经系统反应：中枢抑制，头晕、头痛、失眠等。驾驶员、高空作业者忌用。5.其他：胃肠道反应，肝损害，不宜用于新生儿、2岁以下的婴儿及临产前的孕妇。【不良反应】二、磺胺类抗菌药药物分类（依据口服吸收难易及应用不同分三类）1.用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收，根据t1/2分：短效类（＜8h），如磺胺异恶唑（SIZ）；中效类（10～24h），如磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲恶唑(SMZ)；长效类（＞24h），磺胺间甲氧嘧啶(SMM)，磺胺对甲氧嘧啶(SMD)，磺胺多辛(SDM)。由于长效类血药浓度低、抗菌弱、易出现过敏反应，故极少应用。2.用于肠道感染的磺胺药：口服吸收少，如柳氮磺吡啶(SASP)3.外用的磺胺药：如磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)、磺胺醋酰钠(SA-Na)二、磺胺类抗菌药常用的磺胺类药物磺胺嘧啶（SD）口服易吸收，血浆蛋白结合率较低，易过血脑屏障，流行性脑脊髓膜炎首选。二、磺胺类抗菌药常用的磺胺类药物磺胺甲恶唑(SMZ)脑中浓度低于SD，可用于流行性脑脊髓膜炎的预防。尿中浓度与SD相当，适用于泌尿系统感染。临床上一般与甲氧苄啶合用。二、磺胺类抗菌药常用的磺胺类药物柳氮磺吡啶(SASP)口服生物利用度低，药物大部分集中在小肠远端和结肠，本身无抗菌活性，在肠道分解后产生的5-氨基水杨酸具有抗炎和免疫抑制作用。可治疗风湿性关节炎，也是治疗溃疡性结肠炎的一线药物。二、磺胺类抗菌药应用磺胺类药物注意点1.首剂加倍2.脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓3.禁与普鲁卡因合用4.耐药性(利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感

)5.与TMP合用可双重阻断细菌叶酸代谢，使抗菌活性明显增加6.对人体叶酸代谢没有影响

二、磺胺类抗菌药甲氧苄啶（TMP）—抗菌增效剂抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用强，对脑膜炎球菌弱，对绿脓杆菌无效。单用易产生耐药性。作用机制：干扰细菌叶酸代谢（抑制二氢叶酸还原酶）而影响细菌生长繁殖。不良反应：毒性低，因人和哺乳动物体内二氢叶酸还原酶对TMP敏感性比细菌低得多。白细胞和血小板减少，巨幼红细胞贫血。必要时注射四氢叶酸治疗。尚有恶心、呕吐、皮疹等，动物实验致畸胎，孕妇禁用。二、磺胺类抗菌药TMP常与SMZ和/或SD制成复合片剂，如复方甲恶唑片（复方新诺明、SMZ+TMP）、双嘧啶片（SD+TMP）、增效联磺片(SD+SMZ+TMP)。联合用药依据：①TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似；②TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至可杀菌。③联合用药减少耐药性产生三、硝基呋喃类和硝咪唑类硝基呋喃类包括呋喃妥因和呋喃唑酮，是人工合成的抗菌药。特点：抗菌谱广，无交叉抗药性，不易产生耐药性泌尿系统（呋喃妥因）、肠道（呋喃唑酮）不良反应：周围