(1.4.3)-3章药代动力学药理学课件

药物代谢动力学Pharmacokinetics

药物体内过程：机体对药物的处置

（disposition）吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)→生物转化排泄(excretion)

体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的动力学规律。

2研究内容3结合型药代谢产物作用部位结合游离组织结合结合游离游离型药吸收排泄生物转化药物的体内过程（ADME）体循环药物代谢动力学药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式二、影响药物通过细胞膜的因素药物的体内过程一、吸收二、分布三、代谢四、排泄药物消除动力学药量-时间关系药代动力学重要参数滤过(filtration)简单扩散(simplediffusion)载体转运(carrier-mediatedtransport)

主动转运(activetransport)易化扩散(facilitateddiffusion)5一、药物分子的跨膜转运方式6简单扩散载体转运主动转运易化扩散细胞膜主要由脂类（磷脂、胆固醇与糖脂）和蛋白质组成。滤过药物跨膜转运方式7定义：亦称水溶性扩散，直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物分子，借助于膜两侧的流体静压或渗透压通过细胞膜的水性信道由细胞膜一侧到达另一侧，为被动转运方式。如肾小球滤过。（一）滤过（filtration）8

多数细胞膜（如结膜、肠道、泌尿道）水性信道值很小，只允许分子量小于100道尔顿的药物（Li+、甲醇、尿素）通过。多数毛细血管上皮细胞孔隙较大。（一）滤过（filtration）9毛细血管内皮孔道40Å以上，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过。（二）简单扩散(Simplediffusion)定义：指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。

是绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动扩散(Passivediffusion)。是药物转运的最常见、最重要的形式。1011简单扩散脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与脂溶度（lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)、体液pH有关分子极性是脂溶性的决定因素膜两侧药物浓度差是转运动力（三）载体转运定义：跨膜蛋白（转运体）在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。12（三）载体转运特点：选择性(seletivity)；饱和性(saturation)；竞争性（competition,竞争性抑制）。13（三）载体转运1.主动转运(activetransport)特点：耗能逆浓度梯度或电化学梯度转运2.易化扩散(facilitateddiffusion)特点：不耗能顺浓度梯度或电化学梯度转运属被动转运14（四）膜动转运定义：大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。胞饮（pinocytosis）：又称吞饮或入胞，某些液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜内陷形成吞饮小泡而进入细胞内的过程。如垂体后叶素粉剂，经鼻粘膜给药吸收。15（四）膜动转运胞吐（exocytosis），又称胞裂外排或出胞，指将某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外的过程。如递质的释放。16药物代谢动力学药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式二、影响药物通过细胞膜的因素药物的体内过程一、吸收二、分布三、代谢四、排泄药物消除动力学药量-时间关系药代动力学重要参数（一）药物的解离度和体液的酸碱度；（二）膜两侧药物浓度差（C1－C2）、细胞膜通透性、膜通透系数（脂溶度）、膜面积和厚度（简单扩散）；（三）组织血流量；（四）细胞膜转运蛋白的量和功能。二、影响药物通透细胞膜的因素pH对简单扩散的影响大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和非离子型状态。pH影响解离度。解离型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，不易转运（离子障）。非解离型（分子型）极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。当分布达到动态平衡时，膜两侧非解离型的药物浓度相等。19离子障（iontrapping）分子型药物极性低，亲脂，可通过膜；离子型药物极性高，带有正电荷或负电荷，不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障（iontrapping）。21酸性药

(Acidicdrug):

HAH++A；

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+[H+][A

][HA]pKa=pH-log[A

][HA][A

][HA]酸性药：碱性药：pH和pKa决定药物分子解离多少Ka

=

10pH-pKa=pKa-pHpKa(解离度)是解离常数(Ka)的负对数值，等于弱酸性或弱碱性药物在50％解离时溶液的pH值。

A

+H+HAHAH++A

[A

][HA]

10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸钠

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]

10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量101体液pH对单纯扩散的影响弱酸药在酸性（弱碱药在碱性）体液中解离少，非解离型多，易跨膜转运；膜两侧pH不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱药易由较碱侧进入较酸侧。扩散达平衡时，弱酸药在较酸侧的总浓度小于较碱侧；弱碱药在较碱侧的总浓度小于较酸侧。24酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？?问题药物代谢动力学药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式二、影响药物通过细胞膜的因素药物的体内过程一、吸收

二、分布三、代谢四、排泄药物消除动力学药量-时间关系药代动力学重要参数药物的体内过程一、吸收(absorption)28定义:

药物自用药部位进入血液循环的过程。吸收速度影响药物产生作用的快慢；吸收程度影响药物作用的强弱。影响药物吸收的因素药物理化性质（在胃肠中崩解程度；药物分子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的pH等）；环境因素（体液pH；吸收部位生物膜面积；膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况）；给药途径2930不同给药途径的吸收过程及特点

（一）胃肠道给药

给药方式：口服(peros)

直肠(perrectum)

吸收方式：简单扩散

影响口服吸收因素；

口服给药(Oralingestion)吸收部位主要在小肠

停留时间长，绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富

pH5～8，对药物解离影响小胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07首关消除(Firstpasseliminaiton)药物经肝静脉入全身循环下腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。也称首关代谢（firstpassmetabolism)、首关效应（firstpasseffect）或第一关卡效应。如硝酸甘油口服首关消除高，则生物利用度低。舌下给药、直肠中下段给药能避免首关消除直肠给药（粘膜吸收）吸收面积小；吸收不完全和不规则；仍有首关消除（上段直肠，吸收后经直肠上静脉进入门静脉系统）；用于少数刺激性强的药物或不能口服药物的病人（不作常规给药途径）。（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）

经口鼻吸入的药物从肺泡吸收；适用于挥发性药物和气体药物，极细微粉末（约5m）亦可制成气雾剂吸入；吸收迅速肺泡表面积大（达200m2），局部血流丰富。鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂35（三）局部用药

适用于脂溶性高的药或加促皮吸收剂如氮酮。皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道等部位用药完整的皮肤吸收能力差粘膜远较皮肤的吸收能力强外用药物主要发挥局部作用。（四）舌下给药

36口腔吸收（颊粘膜吸收）；无首过消除现象，起效快吸收面积小药物溶出难用于少数用量小及脂溶性高的药物（五）注射给药

静脉注射(intravenousinjection,iv)；

静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)；

肌内注射(intramuscularinjection,im)；

皮下注射(subcutaneousinjection,sc).38肌内和皮下给药特点通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）;可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响；可避免首过消除现象；给药剂量准确；药物效应快速显著.39肌内和皮下给药影响因素药物在组织间液的溶解度；注射部位血流量。血管内给药无吸收过程，可迅速起效；静脉注射、静脉滴注；静脉滴注适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性强的药物。不同途径给药吸收速度排序：吸入>舌下含服>直肠>肌内注射>皮下注射>口服>粘膜>皮肤给药方式与血药浓度的关系药物代谢动力学药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式二、影响药物通过细胞膜的因素药物的体内过程一、吸收

二、分布

三、代谢四、排泄药物消除动力学药量-时间关系药代动力学重要参数二、分布(distribution)

定义：吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。43BloodFreedrug

BoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretion药物分布规律药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最后达到各组织间分布的动态平衡。4445脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运载体的数量和功能状态器官和组织血流量与血浆蛋白和组织蛋白结合能力影响分布的因素决定血浆蛋白结合率的因素；游离型药物浓度；血浆蛋白量；药物与血浆蛋白亲和力。46影响药物分布的因素1.血浆蛋白结合率47可逆性、饱和性游离型药物血浆蛋白+结合型药物结合型药物的特点：分子量大不能跨膜转运暂时失去药理活性不被肝代谢不被肾排泄非特异性和竞争性竞争性置换血浆蛋白华法林

保泰松血浆蛋白结合特点影响药物分布的因素48选择性、不均匀分布，如：碘氯喹。分布速度主要决定于组织器官血流量和膜通透性；高灌注量组织分布速度快,药量多；低灌注量相反。再分布：吸收的药物首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象。血流量和药物脂溶性2.器官血流量3.药物与组织的亲和力影响药物分布的因素4、体液pH值和药物的解离度影响药物分布的因素血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)

是血液－脑、血－脑脊液及脑脊液－脑三种屏障的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。

脂溶性高或小分子药物可通过；葡萄糖以载体转运方式通过可变性，炎症时通透性↑5.体内屏障影响药物分布的因素51

血脑屏障由毛细血管壁和N胶质细胞构成非脑组织脑组织5.体内屏障

胎盘屏障(placentalbarrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障；与一般毛细血管无显著差别；不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响。52影响药物分布的因素5.体内屏障53血眼屏障(blood-eyebarrier)血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称；全身给药，药物在眼内很难达到有效浓度。影响药物分布的因素药物代谢动力学药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式二、影响药物通过细胞膜的因素药物的体内过程一、吸收二、分布

三、代谢

四、排泄药物消除动力学药量-时间关系药代动力学重要参数定义：药物在体内经酶或其他作用发生化学结构和药理活性的变化，是药物在体内消除的重要途径。部位：肝（主要）、胃肠道、肺、皮肤、肾；后果：代谢失活，代谢活化（前药），毒性增加。55三、代谢（metabolism;生物转化biotransformation）步骤：

Ⅰ相反应（第一步）氧化还原水解极性增加，引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)；Ⅱ相反应（第二步）结合反应极性进一步增加与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸结合。药物代谢酶（1）专一性酶：如胆碱酯酶、MAO（2）非专一性酶：

肝微粒体混合功能氧化酶系统，简称肝药酶，主要包括:细胞色素P450单加氧酶系统（cytochromeP450enzymaticsystem）；含黄素单加氧酶系；环氧化物水解酶系；结合酶系（参与II相结合反应）；脱氢酶系。药物代谢酶药酶的诱导与抑制肝药酶诱导（剂）：连续反复使用某些药物可使肝药酶数量增加、活性增强的现象，如巴比妥类；肝药酶抑制（剂）：如红霉素、异烟肼。自身诱导

药物本身就是它们诱导的药物代谢酶的底物，反复应用后，由于代谢酶活性提高，致使药物自身代谢加快（苯巴比妥、苯妥英钠）。药物代谢动力学药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式二、影响药物通过细胞膜的因素药物的体内过程一、吸收二、分布三、代谢

四、排泄药物消除动力学药量-时间关系药代动力学重要参数肝肠循环：61四、排泄(excretion)定义：药物的原形或代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。它与生物转化合称为消除。肾脏排泄肾小球滤过；肾小管分泌(主动分泌通道,竞争性抑制)；肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）、消化道排泄其他途径汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。同类药物间在肾小管主动分泌时，分泌较慢的药物能抑制分泌较快的药物，使其排泄量减少、体内药量增加并使药效延长的现象。如丙磺舒和青霉素联用。62经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，形成的肝—胆汁—小肠间的循环。LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct胆汁排泄肝肠循环药物代谢动力学药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式二、影响药物通过细胞膜的因素药物的体内过程一、吸收二、分布三、代谢四、排泄药物消除动力学药量-时间关系药代动力学重要参数一级消除动力学（first-ordereliminationkinetics，恒比消除，线性消除）；单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。零级消除动力学（zero-ordereliminationkinetics，恒量消除，非线性消除）；64消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。药物代谢动力学正常用量时出现；单位时间内消除某恒定比例(百分率)的药物；消除速率与血药浓度有关，单位时间内转运的药物量随时间而下降；t1/2恒定，与剂量或血药浓度无关，t1/2=0.693/ke；在半对数坐标图中的药―时曲线为直线；dC/dt=-k0C，Ct=C0e-ket65一级动力学消除消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h过量用药时出现；单位时间消除恒量的药物；消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关；在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线C；t1/2不恒定，与初始血药浓度有关，剂量越大，t1/2越长，t1/2=0.5C0/K；dC/dt=-k0Ct=C0-k0t。66零级动力学消除消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h

单位时间内消除恒定量的药物（超过机体的消除能力），即血药浓度按恒定消除速度进行消除，也称恒量消除。67时间时间零级一级零级一级浓度对数浓度零级和一级消除动力学的药-时曲线一些药物在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药量不再改变，按零级动力学消除。如水杨酸。混合消除动力学药物代谢动力学药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式二、影响药物通过细胞膜的因素药物的体内过程一、吸收二、分布三、代谢四、排泄药物消除动力学药量-时间关系药代动力学重要参数

时量关系与时量曲线(药--时曲线)

峰浓度(Cmax)

达峰时间(Tmax)用药后所能达到的最高血药浓度，通常与药物剂量成正比，反映吸收速度与消除速度相等。用药后达到最高浓度的时间，反映药物的吸收速度。药量—时间关系一、一次给药的药—时曲线下面积药－时曲线下面积(areaunderthetime-concentrationcurve,AUC)：药物自零时至原形药物全部消除为止药－时曲线下总面积，与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的相对量，其单位是g/(ml·h)。二、多次给药的稳态血浆浓度

稳态浓度(坪浓度，Csssteady-stateconcentration，)

按照一级动力学消除的药物，连续恒速给药或分次恒量给药，当一个给药间隔内进入体内的药物量等于消除的药物量时，血药浓度达到基本稳定的水平（稳态）。稳态浓度的特点恒比消除的药物，在剂量和给药间隔不变时，经5（4~6个）个半衰期可达稳态浓度。提高给药频率或增加给药剂量均不能提前到达稳态浓度，只能改变体内药物总量或峰浓度与谷浓度之差。稳态浓度的特点静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动。分次肌注或口服给药可使稳态浓度有明显上下波动，且给药间隔时间越长，稳态浓度上下波动越大。稳态浓度的高低取决于恒量给药时连续给药的剂量。剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低。达到稳态浓度的时间仅取决于药物的消除半衰期药物代谢动力学药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式二、影响药物通过细胞膜的因素药物的体内过程一、吸收二、分布三、代谢四、排泄药物消除动力学药量-时间关系药代动力学重要参数771.消除半衰期t1/2药代动力学重要参数2.表观分布容积Vd3.生物利用度F4.清除率CL定义：

血浆药物浓度下降一半所需要的时间，也称血浆半衰期。按一级动力学消除时，t1/2=0.693/k，为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响。1.消除半衰期(t1/2,halflife)意义：791.消除半衰期(t1/2,halflife)确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2；

反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量；预测连续给药达到稳态浓度或称坪值的时间（4~5个t1/2），停药后经过4~5个t1/2，血药浓度约下降95％。80按零级动力学消除时t1/2=0.5C0k

t1/2随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药物初始浓度成正比。2.表观分布容积Vd定义：药物在体内分布达到动态平衡时的体内药量与血药浓度的比值。公式：Vd=X/C

单位L(X:mgC:mg/L)

药物分布容积大小取决于药物的脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物的血浆