肿瘤内科治疗专家讲座

肿瘤内科治疗肿瘤内科治疗第1页肿瘤治疗局部治疗：手术放射治疗全身治疗：化疗(细胞毒药品)内分泌治疗生物治疗基因治疗中医中药治疗肿瘤内科治疗第2页肿瘤药品治疗历史40年代：HN2(淋巴瘤)MTX(白血病)乙烯雌酚(前列腺癌、乳腺癌)50年代：5-Fu6-TG6-MPACD(绒癌、肾母细胞瘤)CTXMEL术前术后辅助化疗60年代：VLBVCRBCNUADMPCBAra-CBLMDDPMMCDTIC细胞动力学药代动力学联合化疗(ALL、HD、睾丸肿瘤)肿瘤内科治疗第3页肿瘤药品治疗历史70年代：联合化疗方案PVB(睾丸肿瘤)、COPPCHOP(NHL)、MOPPABVD(HD)

CMFCAF(乳腺癌)80年代：铂类蒽环类长春碱类BRM(生物反应调整剂)

VP-16NVB90年代：TaxensCPT-11GEML-OHPIFNIL-2MebtheraHerceptin21世纪靶向治疗(EGFR、VEGF)GeneTherapy?肿瘤内科治疗第4页抗癌药品发展20世纪下半叶以细胞毒药品为主，新药品不停出现20世纪末～21世纪

Cytotoxics继续发展新分子靶点药品(EGFRVEGF)Biotherapy研究GeneTherapy?肿瘤内科治疗第5页肿瘤内科发展对肿瘤治疗作用使一些不治之症变为可治愈之症

HDALL绒癌睾丸癌Burkitt淋巴瘤大细胞淋巴瘤肾母细胞瘤横纹肌肉瘤神经母细胞瘤常见实体瘤疗效仍不满意，但已经有进步NSCLCG-ICaLiverCaNPC肿瘤内科治疗第6页不一样年代儿童ALL疗效5年生存率（%）生存率（%）60年代151070年代30-8020-7080年代85-90＞8090年代90肿瘤内科治疗第7页Hodgkin’Lymphoma5年生存率（%）Ⅰ期92.5Ⅱ期86.3Ⅲ期69.5Ⅳ期31.9肿瘤内科治疗第8页Non-Hodgkin’LymphomaCR率（%）5年无复发生存率（%）5年生存率（%）低危组877073低-中危组675051中-高危组554349高危组442640肿瘤内科治疗第9页强烈化疗儿童大细胞NHL疗效生存率（%）1年2年3年4年5年Ⅰ/Ⅱ期9898989898Ⅲ/Ⅳ期9080707070全部病人9282787878历史对照3010555肿瘤内科治疗第10页睾丸肿瘤疗效生存率（%）1年2年3年4年5年Ⅰ/Ⅱa期9090909090Ⅱb/Ⅲ期8075757575Ⅳ期60505050501976年前Ⅲ期3520202020Ⅳ期2510101010肿瘤内科治疗第11页晚期NSCLC化疗与支持治疗

随机对照临床研究结果ChemotherapyBSCSeriesRegimenNRR(%)MS(W)NMS(%)PRappetalVdP442532.65017.00.01CAP431524.70.05QuoixetalVdP244228.42210.4＜0.001KaasaetalEP441121.54318.90.6CellerinoetalMEC622134.36121.10.15GanzetalVbP262220.42213.60.1WoodsetalVdP972827.091210.52CormieretalMACC203530.5178.5＜0.001BuccherietalMACC92832.083200.01CarteietalPCM522536.55017.2＜0.001肿瘤内科治疗第12页晚期大肠癌化疗与支持治疗

随机临床研究结果年代发表处NCT(MST)BST(MST)P值QOL1992JCO18314M9M＜0.02↑1993BMJ40115＜0.01↑1997ASCO1577.55.5＜0.02结论：ChemoVsBSCMST增加6个月，QOL提升肿瘤内科治疗第13页抗感染和抗肿瘤化疗比较选择性作用安全界限过敏反应毒性作用免疫抑制抗药性产生抗感染+++++++-++抗肿瘤+/-++++++++肿瘤内科治疗第14页化疗在综合治疗中应用辅助化疗新辅助化疗根治性化疗姑息性化疗放化疗同时进行生物化疗化疗+单抗治疗肿瘤内科治疗第15页实体肿瘤化疗进步InductionChemotherapy提升手术切除率，降低手术损伤，改进疗效。AdjuvantChemotherapy

降低微转移，降低复发率，改善疗效，提升治愈率。肿瘤内科治疗第16页乳腺癌综合治疗新辅助化疗乳腺癌根治性手术辅助治疗（内分泌、化放疗）无病生存复发转移一线解救治疗（初治）完全缓解病变未控二线解救治疗（复发）肿瘤内科治疗第17页肿瘤细胞周期Tc（细胞周期）S期：DNA合成期，DNA含量增加1倍G2期：以S期合成DNA为模板转录合成RNA，再翻译合成蛋白质M期：有丝分裂期，生成两个含有全部遗传信息子细胞G1期：子细胞合成RNA和蛋白质，继续长大为S期合成DNA做准备肿瘤内科治疗第18页肿瘤细胞群组成增殖部分：S期细胞对细胞周期特异性药品敏感，M、G1、G2期细胞对细胞周期非特异性药品及放疗敏感非增殖部分：G0期细胞为延长G1期，处在静止状态，对周期非特异性药品部分敏感或不敏感，与肿瘤复发相关。C细胞为终细胞，对化疗无意义肿瘤内科治疗第19页化疗敏感性增殖比率＝增殖细胞/增殖细胞+G0+C

↑(＞0.5，0.7～1)对化疗敏感↓(＜0.5)化疗效果差肿瘤内科治疗第20页化疗药种类烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物类激素类其它(铂类、亚硝脲类、PCB、HU、靶向治疗---小分子化合物)肿瘤内科治疗第21页惯用细胞周期非特异性药品烷化剂CTXIFOHN2MELCLBBUS抗肿瘤抗生素ADMEPITHPMMCACD亚硝脲类BCNUCCNUME-CCNUACNU杂类DTICPCBDDPCBPL-OHP肿瘤内科治疗第22页惯用细胞周期特异性药品S期特异性药品Ara-C5-FuFT-207UFTMTX6-MP6-TGGEMXelodaHuHCPTTPTCPT-11VP-16VM-26M期特异性药品VCRVLBVDSNVBTaxolTaxotereG1期特异性药品L－ASP肾上腺皮质类固醇G2期特异性药品BLMPYM肿瘤内科治疗第23页Cytotoxicchemothrapy缺点细胞毒药品缺乏选择性骨髓抑制：粒细胞缺乏，感染血小板降低，出血免疫抑制：感染粘膜上皮损伤：口腔炎，胃肠炎，恶心/呕吐，腹泻，便血脱发肿瘤内科治疗第24页Cytotoxicchemothrapy缺点器官毒性

ADR：心脏毒性BLM：肺纤维化DDP：肾毒性L-OHP、VCR、PTX：神经毒性BCNU：肝毒性肿瘤内科治疗第25页惯用抗癌药近期毒性马上毒性：恶心、呕吐、局部刺激、皮肤红斑、皮疹、过敏反应、发烧、体位性低血压、腹痛、腹泻近期毒性：骨髓抑制、肝损伤、肾损伤、心脏毒性、肺纤维化、粘膜炎、口炎、皮肤色素从容、脱发、药品性膀胱炎、中枢及耳、周围神经毒性肿瘤内科治疗第26页抗癌药可能引发远期毒性器官特异性：心(心律失常、心衰)，肺(呼吸功效障碍、纤维化)，肝(肝功效衰竭)，肾(肾功效衰竭)，神经病变，性腺(不育症、乳房女性化)全身性：免疫功效障碍致畸肿瘤(包含白血病)肿瘤内科治疗第27页联合化疗毒理基础药品主要毒性MTXCTX6-MP骨髓抑制PDN柯兴氏综合症VCR末稍神经炎合并用药人体可耐受剂量(%)MTX+6-MP60+60PDN+6-MP100+100PDN+VCR100+100PDN+CTX100+100PDN+6-MP+MTX+VCR100+60+60+100肿瘤内科治疗第28页肝功效损伤抗癌药剂量调整用药剂量血清胆红素(mg/dl)转氨酶(N)阿霉素及其它蒽环类药品其它药品<1.2<2xN100%100%1.2~32~5xN50%75%>3<5xN25%50%肿瘤内科治疗第29页肾功效损伤抗癌药剂量调整肌酐去除率肌酐尿素氮药品用量(ml/分)(mg/dl)(mg/dl)DDPMXT其它>70<1.5<20100%100%100%70~501.5~220~5050%50%75%<50>2>50-25%50%肿瘤内科治疗第30页细胞毒药品限制剂量毒性DrugSide-effectmostfrequentlycausingdosemodificationOthersideeffectsADMEPIMyelosuppressionCardiactoxicityNauseaandvomitingMTXMyelosuppressionVCRNeuropathyVLBMyelosuppressionNeuropathyCTXMyelosuppressionUrothelialdamageIFOMyelosuppressionEncephalopathyVP-16MyelosuppressionUrothelialdamageDDPNephropathyNauseaandvomitingMTXMucositisRenalfailureMyelosuppressionNitrosoureasMyelosuppressionNauseaandvomiting肿瘤内科治疗第31页高血尿酸处理预防性：多喝水、别嘌呤醇100~200mg，3~4/日，HD-CT前2天开始治疗性：1)高尿酸血症、无肾衰---补液3000~4000ml/日，别嘌呤醇200mg/日，碱化尿液PH>7(SB5~10g/日并补钾)。2)已经有肾衰---无尿量降低治疗同上，有尿量降低可慎用甘露醇利尿，必要时膀胱镜去除尿路结晶或腹膜、血液透析肿瘤内科治疗第32页预防和治疗办法无菌环境：LaminarAirFlow成份输血造血生长因子：G-CSF，GM-CSF5-HT3受体拮抗剂：Ondansetron,Granisetron,Tropisetroon抗菌素发展和应用化疗方案设计个体化，专业化肿瘤内科治疗第33页肿瘤化疗专业化专科培训、持证上岗美国：1972年欧洲：1989年中国：？肿瘤内科治疗第34页化疗适应症化疗敏感肿瘤综合治疗主要组成部分:“夹心疗法”不敏感肿瘤局部用药可提升疗效实体瘤术后、放疗后复发、远处转移者癌性积液、腔内化疗姑息治疗、减轻症状肿瘤内科治疗第35页化疗禁忌症普通情况差、恶液质、年老体弱者造血功效低下、骨髓转移肝肾功效异常严重心血管、肺功效障碍，肾上腺皮质功效不全屡次化疗、大面积放疗后严重感染、严重并发症肿瘤内科治疗第36页化疗并发症感染出血穿孔尿酸结晶肿瘤内科治疗第37页联合化疗标准合理用药单药有效毒性不一样作用机理不一样给药方案(给药次序和疗程间隔)不一样患者、区分对待：个体化标准循证医学肿瘤内科治疗第38页注意药品配伍和给药次序2~4种药最好DDP+5-Fu------增效MTX+Ara-C------减效VCR+Vp-16：神经毒性↑CTX+ADM：心脏毒性↑DDP+MTX：禁忌先用MTX后用5-Fu------增效先用5-Fu后用MTX------减效先用VCR后用CTX------增效肿瘤内科治疗第39页化疗药给药路径口服：MTX、CTX肌肉注射：PYM静脉注射：几乎全部腔内注射：5-Fu、DDP动脉插管：ADM、DDP、MMC肿瘤内注射：5-Fu局部外敷：5-Fu肿瘤内科治疗第40页化疗注意事项停药指征确诊制订化疗方案观察指标、评价近期疗效采取对应预防药品毒性办法监测血象改变随访评价远期疗效、巩固治疗肿瘤内科治疗第41页化疗方案评定Survival---1-and2-yearsurvivalrates---mediansurvivalResponserateTimetoprogressionBiologicmarkersQualityoflife(symptompalliationorclinicalbeneffit)Cost肿瘤内科治疗第42页癌内分泌治疗乳腺癌：抗雌激素治疗(丙睾、三苯氧胺、法乐通)芳香化酶抑制剂(AG、福美斯坦、伊斯美坦、来曲唑,弗隆、阿那曲唑,瑞宁得)LH-RH类似物(戈舍瑞林,诺雷德)前列腺癌：雌激素(乙烯雌酚)、睾丸切除子宫内膜癌：孕激素(甲孕酮、甲地孕酮)肾癌：孕激素(甲孕酮、甲地孕酮)造血系统肿瘤：皮质类固醇(强松、地塞米松、甲基强松龙)甲状腺癌：甲状腺素肿瘤内科治疗第43页乳腺癌内分泌序贯治疗绝经前(ER+/？)三苯氧胺卵巢切除芳香化酶抑制剂

(复发)LHRH类似物(复发)绝经后(ER+/？)三苯氧胺芳香化酶抑制剂孕激素

(复发)

(复发)肿瘤内科治疗第44页实体肿瘤客观疗效评价近期疗效：CRPRNRSDRRRTMRT远期疗效：STMSTTTPMTTPRFTMRFT肿瘤内科治疗第45页实体肿瘤客观疗效评价有效率CR+PR控制率CR+PR+SD临床获益率CR+PR+SD≥6月临床获益时间病变进展时间TTP治疗失败时间TTF肿瘤内科治疗第46页TTP与TTF病变进展时间(TTP)治疗失败时间(TTF)开始日期：从治疗开始结束时期：1.到病变进展日期为止2.到死亡日期为止3.到停顿治疗日期为止因病情恶化停顿治疗日期因任何原因，停顿治疗日期(1)药品毒性(2)拒治(3)失访(4)医嘱不妥肿瘤内科治疗第47页抗癌药品停药指征病变进展(TTP)副作用太大(TTF)经济困难(TTF)肿瘤内科治疗第48页循证医学(EBM)EBM(Evidence-basedmedicine)istheintegrationofbestresearchevidencewithclinicalexpertiseandpatientvalues.循证医学是最正确研究证据，临床专业知识和病人价值整合。肿瘤内科治疗第49页循证医学高水平Ⅲ期临床试验Meta分析随机对照大样本试验随机Ⅲ期临床试验随机对照小样本试验Ⅱ期临床试验有对照组研究Ⅰ期临床试验文件回顾低水平体内/体外试验个案报道高水平循证医学是基于Ⅲ期临床研究资料数量及确切疗效肿瘤内科治疗第50页LevelsofEvidenceandGradeofASCO

证据分级证据类别

Ⅰ证据来自对多个设计严谨随机对照研究进行荟萃分析（meta-analyses）结