抗精神失常药

精神疾病治疗药

PsychotherapeuticDrug药物化学系2010-03-22第一页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物2定义精神病(psychosis)指严重的心理障碍，患者的认识、情感、意志、动作行为等心理活动均可出现持久的明显的异常；不能正常的学习、工作、生活；动作行为难以被一般人理解，显得古怪、与众不同；在病态心理的支配下，有自杀或攻击、伤害他人的动作行为；有程度不等的自制力缺陷，患者往往对自己的精神症状丧失判断力，认为自己的心理与行为是正常的，拒绝治疗。第二页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物3精神病分类-７大类４７种第一类为心境障碍精神疾病；第二类为精神分裂症及其他精神病性障碍，包括精神分裂症、妄想性障碍等；第三类为物质使用障碍精神疾病，包括酒依赖及酒精滥用、神经催眠药物滥用等；第四类为焦虑障碍精神疾病，包括情绪障碍、社交恐怖症、强迫症等；第五类为躯体形式障碍，包括疼痛障碍、疑病症等；第六类为进食障碍，包括神经厌食症、神经贪食症等；第七类为智力障碍，包括老年痴呆等。第三页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物4精神病发病率2006年统计，美国的精神疾病发病率在２０％左右。国内使用同样方法调查多个省份中，已公布调查结果的浙江、河北的精神疾病发病率在１６％、１７％左右，山东在10％。

精神病患者占世界人口0.5～1.5％。其中50％的人承认，只有1％的人接受治疗。第四页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物5精神疾病治疗药分类根据其作用特点和临床应用可分抗精神病药（antipsychoticdrugs）抗抑郁药（antidepressivedrugs）抗躁狂症（antimanicdrugs）抗焦虑药（anxiolyticdrugs）第五页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物6抗精神失常药-antipsychoticdrugs

抗精神失常药是用以治疗精神疾病的一类药物。抗精神病药可在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。抗精神病药主要用于精神分裂症，故也称抗精神分裂症药。第六页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物7精神分裂症

是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。分为两型：Ⅰ型Ⅱ型阳性症状为主（幻觉、妄想）阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）对Ⅰ型疗效好，Ⅱ型疗效差/无效第七页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物8抗精神失常药一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺含量（Dopamine,DA）过多有关。经典的抗精神病药物是DA受体阻断剂。能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的DA受体，减低DA功能，从而发挥其抗精神病作用。同时，也导致了锥体外系的副反应。第八页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物9安定类药物和镇静剂—溴化剂安定药是一类作用于中枢神经的抑制药。特点是在清醒的条件下，可使精神安定，应用过量也引起麻醉。它有强和弱之分。强安定药能治疗精神分裂症，躁狂症等精神病，常用的有氯丙嗪(又叫冬眠灵或氯普马嗪)等。弱安定药仅用于烦躁，焦虑和神经衰弱性失眠等，常用的有眠尔通，利眠宁，安定等。第九页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物10安定类药物1952年，法国外科医生和生物学家亨利·拉博里为人治疗时首次使用了氯丙嗪，从此揭开了精神病药理学的新纪元。这种安定药是1950年合成制出的。与些同时，瑞士科学家分析并合成了萝芙木所含的生物碱。印度人在很早以前就知道这种弯曲的延伸的植物对人体具有安定作用。1959年，美籍波裔研究员斯特恩巴赫离析出了甲氨二氮草氯氢化物，并从1960年4月起以利眠宁的名字使之商品化。这种弱安定药一问世，就因其副作用小，毒性低而受到患者欢迎。1963年，斯特巴赫首次合成了苯甲二氮草。这种药后来以安定的名字商品化，畅销全世界。随着安定药的出现和使用，精神病治疗进入了化学治疗阶段。在这以前，虽然也有用镇静药来治疗精神病的，但这种药对精神错乱的人毫无效果。而这些安定药能使精神病人的躁狂症状缓解，幻觉妄想消失，神志错乱得以纠正，达到了安神定志，缓解精神病的效果。第十页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物11镇静剂镇静剂是19世纪兴起的，以溴化钾为主，副作用较多，尤其是刺激唾液分泌，因此不受欢迎。1903年，德国推出佛罗拿，是一种巴比妥酸盐安眠药。后来，巴比妥类药物也用来治疗焦虑和情绪激动。现在用得最多的镇静剂是安定，利眠宁和硝基安定等，成瘾性较低，引起的嗜睡现象较轻微，是瑞士罗氏药厂在20世纪50年代推出的。第十一页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物12化学结构分类吩噻嗪类（phenothiazines）噻吨类（硫杂蒽类Thioxanthenes）丁酰苯类（Butyrophenones）二苯氮卓类（Dibenzodiazepines）其它类第十二页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物131、吩噻嗪类抗精神病药1)、结构及作用2)、构效关系3)、体内代谢4)、合成路线5)、稳定性6)、代表药物：盐酸氯丙嗪第十三页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物14发现在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现还具有镇静作用，并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间。研究构效关系时，发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用，而抗组胺作用减弱。2－位以Cl取代，抗过敏作用消失，抗精神病作用增强。PromethazineChlorpromazine第十四页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物15氯普噻吨Chlorprothixene三环上的取代基、10位N上的取代基，以及三环生物电子等排体奋乃静Perphenazine氯丙嗪Chlorpromazine第十五页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物16氯丙嗪（Chlorpromazine）商品名：冬眠灵理化性质：白色结晶粉末，吸湿，溶于水。易氧化：加对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧化剂，阻止变色。在CO2，或N2流下灌装，避免O2的氧化5％水溶液的pH：4～5Mp194～198℃盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochlorideHClS和N是电子给体，易氧化第十六页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物17鉴别反应与三氯化铁试液作用

–显稳定的红色苦味酸盐结晶

–（mp.175-179℃）第十七页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物18机理：与多巴胺受体结合。副作用：帕金森综合症，不能静坐，运动障碍。临床用途：精神分裂、躁狂症、镇吐，强化麻醉，人工冬眠。药物作用机理第十八页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物19①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应。②立体专属性：B区>C区>A区。③B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需。R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体。与多巴胺受体结合：第十九页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物20④C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直。其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降。2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度。2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠。⑤A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。第二十页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物21人工冬眠氯丙嗪临床应用提高机体对缺氧的耐受力减轻机体对伤害性刺激的反应严重创伤、感染性休克、高热惊厥体温基础代谢组织耗氧量人工冬眠冬眠合剂异丙嗪哌替啶氯丙嗪第二十一页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物22奋乃静(Perphenazine)化学名：4-[3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基]-1-哌嗪乙醇。性质：分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加稀盐酸溶解后加热至80℃，加入过氧化氢溶液，即显深红色。如加硫酸溶解，显樱桃红色。用途：抗精神病药。作用强于氯丙嗪约6～8倍。慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症、精神失常。镇吐。产生锥体外系副作用。第二十二页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物23氯普噻吨（Chlorprothixene）结构分类：硫杂蒽类Thioxanthenes，又称硫杂蒽类Cis：氯普噻吨；trans：Cl与侧链在异侧活性：cis>trans，～5-7倍淡黄色结晶粉末，氨臭味，mp97～98℃。不溶于水，碱性。鉴别：加入硝酸显亮红色，紫外下显绿色。稳定性：室温稳定，光照不稳定，分解。第二十三页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物241)、吩噻嗪类药物的结构及作用母环吩噻嗪（phenothiazine）的基本结构.三环结构.为两个苯环，与一个含硫和氮原子的六元环（thiomorpholine）骈合.第二十四页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物252位的氯原子的作用造成分子的不对称性。抗精神病作用药物的重要的结构特征。侧链倾斜于含氯原子的苯核。失去氯原子则无抗精神病作用。第二十五页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物26氯丙嗪2位氯用乙酰基取代得到乙酰丙嗪、用三氟甲基取代得到三氟丙嗪。从氯丙嗪2位氯出发的结构修饰p129第二十六页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物27氯丙嗪10位侧链二甲氨基用羟乙基哌嗪基取代得到奋乃静、奋乃静2位氯用三氟甲基取代得到氟奋乃静，它们的抗精神分裂症作用更强。从氯丙嗪10位侧链出发的结构修饰p135第二十七页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物28从氟奋乃静出发的结构修饰硫乙拉嗪有很好的止吐作用。p129第二十八页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物29从奋乃静出发的结构修饰吩噻嗪的10位侧链含有羟基时，可与长链脂肪酸成酯，制成供肌肉注射的长效制剂，一般的可以2～3周注射1次，少数可每月注射1次。

第二十九页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物30药名R1R2作用强度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奋乃静PerphenazineCl10氟奋乃静Fluphenazine

CF350第三十页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物31药名R1R2作用强度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－甲硫达嗪ThioridazineSCH3½-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪MesoridazineSOCH3第三十一页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物32吩噻嗪类药物的构效关系（1）①吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低。2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3>Cl>COCH3>H>OH。2位乙酰基取代时，可降低药物的毒副作用。第三十二页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物332位取代含有S时，镇静作用增强，锥体外副作用减轻。

1.类帕金森氏综合征：表现为震颤、肌肉僵直、动作缓慢、表情呆板（面具脸）、碎步等。

2.急性肌张力障碍：患者突然出现双眼上翻、或颈部歪向一侧、或下颌张开不能闭合等情况，多见于年轻的男患者。

3.静坐不能：表现为焦虑、坐立不安、来回踱步。

4.迟发性运动障碍：多见于长期服药者，表现为口腔周围或四肢的不自主运动，如面部肌肉抽动、下颌颤动、四肢的舞蹈样动作、捻丸样动作等，在紧张时加重、睡眠时消失。第三十三页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物34吩噻嗪类药物的构效关系（2）②烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短或出现分支都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强（奋乃静、氟奋乃静）第三十四页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物35吩噻嗪类药物的构效关系（3）③吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型。母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。第三十五页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物36体内代谢在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，如CYP450酶。体内代谢极复杂。在尿中存在20多种代谢物。可检测的代谢物有100多种。主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等。第三十六页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物37吩噻嗪类药物的体内代谢第三十七页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物38吩噻嗪类药物的合成第三十八页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物39第三十九页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物40吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质，可致病人光化毒反应（自由基，结合，过敏）第四十页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物412.

噻吨类(Thioxanthenes)

抗精神病药第四十一页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物422、噻吨类抗精神病药（2）结构特点：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）。活性一般cis>trans。第四十二页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物43第四十三页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物44药理作用与Chlorpromazine相似用于

–伴有抑郁和焦虑的精神分裂症。

–更年期抑郁症。

–焦虑性神经官能症。第四十四页，共九十页。药物化学的相关期刊JournalofMedicinalChemistry(JMC)EuropeanjournalofMedicinalChemistry(EJMC)Bioorg.Med.Chem.(BMC)Bioorg.Med.Chem.Lett.(BMCL)ChemicalandPharmaceuticalBulletin(CPB)JournalofOrganicChemistry（JOC）JACSTetrahedron、TetrahedronLetterSynthesis、Syn.Lett.NanoNature、Science、cell第四十五页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物463.

丁酰苯类(Butyrophenones)

抗精神病药哌替啶丙酰苯同系物镇痛下降仍有吗啡作用，同时有类氯丙嗪作用丁酰苯同系物消除吗啡样的成瘾性，产生抗精神病活性。第四十六页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物473、丁酰苯类抗精神病药药名R1R2氟哌啶醇HaloperidolOH三氟哌多

TrifluperidolOH三氟哌多>氟哌啶醇第四十七页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物48长效抗精神失常药具有羟基的许多抗精神失常药物的作用时间可制成长链的脂肪酸酯而显著延长。氟哌啶醇的葵酸酯溶于蓖麻油给药，4周注射一次。葵酸氟奋乃静和庚酸氟奋乃静作用明显延长，缓解病人的药物依从性和药物吸收障碍问题。哌普嗪的棕榈酸酯。第四十八页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物493、丁酰苯类抗精神病药第四十九页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物503、丁酰苯类抗精神病药较强的安定和镇痛作用，安定作用是氯丙嗪200倍，镇吐作用是氯丙嗪700倍。“神经安定镇痛术”小手术的麻醉。第五十页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物51丁酰苯类药物的构效关系第五十一页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物524、二苯丁基哌啶类长效抗精神病药第五十二页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物535、苯酰胺类抗精神病药普鲁卡因胺甲氧氯普胺舒必利强止吐，轻微镇静抗精神病抗抑郁止吐抑制胃酸分泌第五十三页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物546、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类药名XR1R2R3氯氮平ClozapineNHHClCH3氯噻平ClothiapineSClHCH3洛沙平LoxapineOClHCH3阿莫沙平AmoxapineOClHH第五十四页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物55氯氮平（Clozapine）

又名氯扎平第五十五页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物56结构特点属苯二氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面

–使哌嗪环自由旋转受限第五十六页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物57作用广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症

–锥体外系反应轻。

–对其它药物治疗无效的病人也可能有效。第五十七页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物58治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性第五十八页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物59药物代谢口服吸收好，肝脏首过代谢。生物利用度50%。在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢。代谢产物主要从尿、粪便中排出。仅5%以原药排出。第五十九页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物60构效关系集中在2，5，8位的取代。得到一系列常用药物。第六十页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物61研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用。

–Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍。第六十一页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物627、氢化吲哚酮类抗精神病药第六十二页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物63抗精神病药基本结构第六十三页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物64第三节抗抑郁症药抑郁症在工作和生活压力紧张的现代生活中的发病率较高。表现

–情绪异常低落。

–常有强烈的自杀倾向。

–自主神经或躯体性伴随症状。

第六十四页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物65

抗抑郁药1950s年代末始应用，此前，主要电抽搐治疗抑郁症。1960s～80年代末，主要应用三环类抗抑郁药（TCAs）。1970s年代出现四环类抗抑郁药。1990s年代选择性5-HT再摄取抑制药（SSRIs）。History第六十五页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物66抑郁症的机制可能与脑内神经递质浓度的降低有关.

–去甲肾上腺素（NE）。

–5-羟色胺（5-HT）。第六十六页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物67单胺氧化酶抑制剂第六十七页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物68单胺氧化酶抑制剂选择性MAO－A可逆抑制剂第六十八页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物69单胺氧化酶抑制剂此类药物因对肝脏和心血管系统的毒副作用较大，大部分品种已被淘汰。但异烟肼目前还应用于抗结核病。

第六十九页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物705－羟色胺重摄取抑制剂第七十页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物71结构与命名N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐N-Methyl-γ-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanaminehydrochloride*第七十一页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物72立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体，S异构体的活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢第七十二页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物73作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）

–提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比

–疗效相当

–较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性第七十三页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物74同类药物茚达品（吲达品）、舍曲林等临床上用途和氟西汀相似结构差异较大未见同类药物的构效关系第七十四页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物75去甲肾上腺素重摄取抑制剂药名R1R2丙米嗪ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2第七十五页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物76盐酸丙咪嗪典型的三环类抗抑郁药适用于治疗内源性抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症。乙撑基替代吩噻嗪的硫第七十六页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物77代谢在肝脏代谢生成活性物去甲丙咪嗪（地昔帕明）丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障第七十七页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物78去甲肾上腺素重摄取抑制剂－2第七十八页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物79第四节抗躁狂药病因：5-HT缺乏+NE功能增多躁狂抗躁狂药碳酸锂（lithiumcarbonate）抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸盐第七十九页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物80抗燥狂药Antimanicdrugs目前临床上有确切疗效的药物不多应用较多的是碳酸锂第八十页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物81

精神疾病的发病机制与脑内神经递质的异常有关：1.精神分裂症:脑内DA、5-HT功能增强。2.抑郁症:特定脑区5-HT或NE功能减弱。3.躁狂症:特定脑区5-HT减弱的基础上NE增加。发病机制第八十一页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物82碳酸锂（lithiumcarbonate）History1949年，Cade发现锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人1960s年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物1817年发现。原先用于治疗痛风第八十二页，共九十页。2023/4/21精神疾病治疗药物83体内过程口服吸收快而完全脑、甲状腺、骨组织浓度高。无代谢变化肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出吸收分布代谢排泄碳酸锂（