血脂老话题新认识专家讲座

血脂

老话题，新认识讲者及单位血脂老话题新认识第1页血脂领域主要探索新干预靶目标探索他汀治疗获益人群探索他汀治疗安全性探索血脂老话题新认识第2页老话题，新认识（一）

——新干预靶目标探索血脂老话题新认识第3页LDL-C作为靶目标主要性毋庸置疑

除LDL-C外，干预其它脂蛋白是否获益？抗动脉粥样硬化HDL,ApoAⅠ致动脉粥样硬化

VLDLVLDL残粒

IDLLDL,致密LDL心血管病(冠心病,缺血性卒中)血脂老话题新认识第4页JUPITER事后分析：

探索他汀治疗基础上HDL-C与CVD关系

瑞舒伐他汀组：LDL-C降至54mg/dl(1.4mmol/L)

抚慰剂组：LDL-C降至108mg/dl(2.8mmol/L)RidkerPM,etal.Lancet;376:333–39血脂老话题新认识第5页他汀治疗基础上，

HDL-C水平与CVD无显著相关性抚慰剂瑞舒伐他汀20mg治疗后HDL-C水平四分位事件发生率/100患者年P=0.0047(抚慰剂各组间)P=0.97(瑞舒伐他汀各组间)RidkerPM,etal.Lancet;376:333–39血脂老话题新认识第6页他汀治疗基础上，

apoA-Ⅰ水平与CVD亦无显著相关性治疗后apoA-Ⅰ四分位P=0.0012(抚慰剂各组间)P=0.25(瑞舒伐他汀各组间)事件发生率/100患者年2.01.81.61.41.21.00.80.60.40.20抚慰剂瑞舒伐他汀20mgRidkerPM,etal.Lancet;376:333–39血脂老话题新认识第7页HDL：众多未知，仍需探索HDL-C与CVD：流行病学相关？他汀干预无关？HDL改变“质”还是升高“量”？新单纯升高HDL药品前景怎样？。。。血脂老话题新认识第8页探索他汀治疗基础上加用非诺贝特能否更多获益ACCORD项目中唯一抚慰剂对照、双盲研究组平均随访4.7年辛伐他汀

20-40mg+抚慰剂

(n=2,753)辛伐他汀

20-40mg+非诺贝特

160mg

(n=2,765)GinsbergHNetal.AmJCardiol;99(12A):56i-67i.ACCORDStudyGroup.NEnglJMed..Epub.第1个月辛伐他汀

20-40mgACCORDLipid5,518例2型糖尿病患者血脂老话题新认识第9页0.92(95%CI0.79-1.08)

p=0.32事件百分比(%)年01020012345678抚慰剂非诺贝特

主要CV事件：CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中结果：非诺贝特显著降低TG但未降低主要心血管事件风险ACCORDStudyGroup.NEnglJMed..Epub.TG水平显著降低P<0.001抚慰剂8.7%非诺贝特-22%血脂老话题新认识第10页结论ACCORDLipid辛伐他汀联合非诺贝特即使显著降低TG水平，但未能降低主要心血管事件风险这些结果不支持在大部分2型糖尿病高危患者中使用他汀治疗时常规联合非诺贝特降低TG血脂老话题新认识第11页年对新动脉粥样硬化干预靶点

成功探索J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.J.DavidSpence,神经病学及临床药理学教授，卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)主任血脂老话题新认识第12页1997-1-1—-12-30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊患者(包含卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n＝4,378研究方法入选患者控制危险原因达标强化治疗稳定/逆转斑块1997年年年干预方法全部患者每年测量颈动脉斑块总面积(TPA)J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.血脂老话题新认识第13页不论LDL-C是否达标，直接增加至最大可耐受剂量：立普妥80mg，瑞舒伐他汀40mg如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案他汀针对斑块依然进展患者进行强化：有血管性疾病患者使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降压有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖全部患者都用抗血小板治疗，不依据斑块情况调整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.血脂老话题新认识第14页以治疗危险原因达标为目标，

斑块进展患者在增加01020304050607080901001997-19981998-19991999--斑块进展患者（%）斑块稳定患者（%）斑块逆转患者（%）61.7%随访年J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.血脂老话题新认识第15页以治疗斑块为目标，强化治疗后

斑块进展患者大幅降低，而斑块逆转患者在增加随访年28.4%J.DavidSpence,etal.Stroke.;41:00-00.血脂老话题新认识第16页J.DavidSpence探索新干预靶点启示假如以血脂作为动脉粥样硬化治疗“门槛”，那么众多患者将失去实现斑块逆转机会……危险原因达标管理动脉粥样硬化转变治疗观念血脂老话题新认识第17页对其它干预靶点和治疗药品探索甲状腺激素类似物：EprotiromeApoB合成抑制剂：MipomersenLp-PLA2抑制剂：DarapladibPPAR激动剂……均处于探索阶段，临床应用尚需时日深入验证血脂老话题新认识第18页HDL、TG等其它血脂指标作为干预目标：尚需探索LDL-C即使是当前血脂干预主要靶目标，但假如以动脉粥样硬化作为干预目标，进行强化他汀治疗可更加好控制动脉粥样硬化进展回顾实践，心血管事件硬终点研究是临床用药“试金石”对干预靶目标探索新认识血脂老话题新认识第19页老话题，新认识（二）

——他汀治疗获益人群探索血脂老话题新认识第20页他汀新适用范围在探索中不停扩展冠心病ACS高血压糖尿病卒中一级预防*4SCARELIPIDHPSALLIANCEGREACETNTMIRACLPROVEITREVERSALASCOTSPARCLCARDSJUPITER*LDL-C不高，CRP升高PCI围术期ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESINAPLESII血脂老话题新认识第21页DUAAL研究

为冠心病患者他汀治疗提供了新证据稳定型心绞痛患者(n=311)EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,48hAECG监测TMI血脂老话题新认识第22页5平均缺血事件次数总缺血连续时间发生缺血事件患者百分比75%66%＞50%EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上

辅助降低短暂性心肌缺血发作治疗26周48小时AECG（动态心电图）监测短暂性心肌缺血(TMI)发作次数血脂老话题新认识第23页平均每七天心绞痛发作次数02345614.61.61.2****基线18周26周**P<0.001，与基线相比阿托伐他汀显著降低

患者自述心绞痛发作次数EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,有症状和无症状TMI均得到改进血脂老话题新认识第24页EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,新证据为冠心病他汀管理

开启了新篇章他汀获益探索从形态学向功效学获益深入TMI用于评定冠心病活动性和治疗反应…他汀改进心肌缺血作用，其机制可能与抗炎症和改进内皮功效相关他汀改进微循环与心肌保护探索…血脂老话题新认识第25页研究人群：PCI、CABG和非心脏手术(N=4,805,21项研究)

随机方案：术前他汀治疗vs.对照组

(对照包含抚慰剂、常规治疗和低剂量他汀治疗)主要终点：术后非致死性心梗(定义为PCI术后CK-MB>2-3ULN或术后Q波MI)荟萃分析：

评定血管侵入性手术前他汀治疗临床价值WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACCinpress血脂老话题新认识第26页不论何种血管侵入性手术

术前他汀治疗均显著降低术后非致死MI风险WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACCinpressPCI41%P<0.0001CABG35%P=0.40非心脏手术全部手术53%P=0.00453%P<0.0001血脂老话题新认识第27页术前他汀治疗降低PCI术后MI：NNT17

降低CABG后房颤：NNT6降低非心脏手术后MI：NNT24结论及临床意义Pre-proceduralstatintherapyshouldbecomeanincreasinglyimportantstrategytoimprovethesafetyofinvasiveprocedures.术前他汀治疗是为侵入性手术操作保驾护航主要策略！WinchesterDE,WenX,XieL,BavryAA.JACCinpress血脂老话题新认识第28页鉴于他汀抗动脉粥样硬化卓越疗效，

当前他汀在年轻人群中应用也备受关注针对那些存在危险原因，远期冠心病风险高年轻人群，可能从30岁开始就应该考虑使用他汀多早开始他汀治疗？……我们讨论底限或许是：全部远期CHD风险≥35%都应考虑从30岁开始治疗JACCVol.56,No.8,August17,:637–40JACCVol.56,No.8,August17,:627–9血脂老话题新认识第29页冠心病ACS高血压糖尿病卒中一级预防*4SCARELIPIDHPSALLIANCEGREACETNTMIRACLPROVEITREVERSALASCOTSPARCLCARDSJUPITERPCI围术期ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESINAPLESII对他汀获益人群探索新认识全部PCI包含非心脏血管介入术前他汀获益人群不停扩大，临床中应充分使用他汀年轻人群？他汀用于CHD人群功效学改进*LDL-C不高，CRP升高血脂老话题新认识第30页老话题，新认识（三）

——他汀治疗安全性探索血脂老话题新认识第31页肝脏安全性探索：

GREACE肝功效亚组分析入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功效异常患者(定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高<3×ULN)随机接收阿托伐他汀10-80mg(平均24mg/日)或常规治疗评定他汀用于轻中度肝功效不全患者疗效和安全性Lancet;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.血脂老话题新认识第32页结果：阿托伐他汀显著改进轻中度

肝损伤患者肝功效Lancet;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月肝酶水平升高061218243036月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶肝酶水平降低与基线相比，三组P<0.0001阿托伐他汀治疗组(n=227)他汀未治疗(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001血脂老话题新认识第33页针对GREACE肝功效亚组，

Lancet同期述评：处方他汀无需监测肝功效大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功效是源于产品说明书，医药企业应该有勇气要求删除说明书中该项内容，FDA也应给予支持他汀治疗引发肝酶升高不是疾病。与他汀治疗相关急性肝衰发生率低于普通人群PublishedOnlineNovember24,DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3临床监测肝酶致使众多需要他汀治疗患者因肝酶升高而丧失了他汀治疗机会，这意味着心血管事件风险增加血脂老话题新认识第34页大规模荟萃分析

eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡亲密相关入选14项白蛋白/肌酐(ACR)测量研究(n=105,872)；7项eGFR测量研究(n=1,128,310)Lancet;375:2073–81显著相关线性相关显著相关线性相关全部原因死亡，eGFR全部原因死亡，ACR心血管死亡，eGFR心血管死亡，ACReGFR（ml/min/1.73m2）ACR（ml/g[mg/mmol]）HR（95%CI）HR（95%CI）eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡亲密相关血脂老话题新认识第35页随机(9,438)依折麦布/辛伐他汀(4,193)辛伐他汀(1,054)抚慰剂(4,191)随机(886)依折麦布/辛伐他汀(4,650)抚慰剂(4,620)未再随机(168)中位随访4.9年全球大规模心肾保护研究

评定降胆固醇对肾功效不全患者心血管事件影响入选患者：慢性肾功效不全病人(n=9,438)，其中非透析病人6,247例Slidesfrom/cardiologyAmHeartJ;160:785-794.e10血脂老话题新认识第36页降胆固醇治疗显著降低慢性肾功效不全患者主要动脉粥样硬化事件主要动脉粥样硬化事件包含冠脉死亡、MI、非出血性卒中、全部血管重建抚慰剂依折麦布/辛伐他汀事件发生率（%）随访时间（年）Slidesfrom/cardiologyAmHeartJ;160:785-794.e10血脂老话题新认识第37页透析和非透析患者获益程度相同与肾功效状态相关动脉粥样硬化事件风险依折麦布/辛伐他汀(n=4650)抚慰剂(n=4620)非透析者(n=6247)透析者(n=3023)主要动脉粥样硬化事件RR&95%CI透析与非透析者获益无异质性P=0.25依折麦布更加好抚慰剂更加好16.5%P=0.0022他汀疗效与慢性肾功效不全严重程度无关Slidesfrom/cardiologyAmHeartJ;160:785-794.e10血脂老话题新认识第38页

0 1 2 3 4 5 6

时间(年)0.200.100.050发生主要心血管事件患者百分比*0.15慢性肾病相对危险降低=32%

(绝对危险降低=4.1%)HR=0.68(95%CI0.55,0.84)

P=0.0003阿托伐他汀

10mg(n=1505)阿托伐他汀

80mg(n=1602)从TNT-CKD亚组看：

CHD合并CKD患者强化他汀治疗获益更多阿托伐他汀10mg(n=3324)阿托伐他汀

80mg(n=3225)eGFR正常相对危险降低=15%

(绝对危险降低=1.4%)HR=0.85(95%CI0.72,1.00)

P=0.049FromDavidWatersSlides32%P=0.0003血脂老话题新认识第39页PLANETⅡ进展性肾病无糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接收ACEI和/或ARB治疗>3月瑞舒伐他汀20mg立普妥40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg立普妥80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周肾功效和血脂改变关系评定自基线到26周和52周GFR改变年6月第47届欧洲透析和移植大会汇报/viewarticle/724583进展性肾病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接收ACEI和/或ARB治疗>3月PLANETⅠPLANET：意在证实瑞舒伐他汀

肾脏保护作用不逊于或优于立普妥假设血脂老话题新认识第40页-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003年6月第47届欧洲透析和移植大会汇报/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033对尿蛋白排泄影响：阿托伐他汀40/80mg显著降低，瑞舒伐他汀40mg无显著改变仅治疗1年左右差异血脂老话题新认识第41页年6月第47届欧