1473413267血管靶向治疗在鼻咽癌领域的研究及进展

血管靶向治疗在鼻咽癌领域的研究及进展背景鼻咽癌是我国南方最常见的恶性肿瘤之一放射治疗加化疗的综合治疗提高了局控率和总生存远处转移成为治疗失败的主要原因，部分患者就诊时发现转移仍有部分患者经治疗后发生鼻咽和／或颈部淋巴结局部复发，复发患者由于做过放化疗，给重负治疗带来很大困难治疗现状NPC首选的根治性治疗手段为放射治疗，手术在NPC的治疗中主要起辅助性挽救治疗的作用。随着放射治疗技术的进步、肿瘤内科学的发展，使鼻咽癌的疗效在一定程度上得到了改善。近年来兴起的靶向治疗也在NPC的治疗上显露希望之光。新的选择——靶向治疗分子靶向药物具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂针对特定细胞标志物的单克隆抗体抗肿瘤血管生成的药物针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物、抗肿瘤疫苗及基因治疗治疗靶点明确、毒性反应较化疗轻微代表药物：gefitinib、Cetuximab、erlotinib、sorafenib、Nimotuzumab、BevacizumabAngiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期)恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于休眠状态(远道种植)明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移肿瘤微环境高度异常的关键机制?肿瘤血管生成平衡被打破：持续性向促血管生成一端倾斜正常血管肿瘤血管Anti-angiogenictherapy：恢复血管生成平衡，将有可能重塑肿瘤血管回归正常JainRK.NatureMed,2001,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.

2008Jan;298(1):56-63.抗血管生成在鼻咽癌的研究-RTOG0615CCRT+ACT+bevacizumabRT：3D，1，IMRT，43CCT：DDP*3ACT：DF*3Beva：d1,22,43d64,85,106(RTOG0615)Additionofbevacizumabtostandardchemoradiationforlocoregionallyadvancednasopharyngealcarcinoma:aphase2multi-institutionaltrialⅡb-Ⅳb，N=44贝伐单抗研究-RTOG06152-yearlocoregionalprogression-freeinterval:83·7%(95%CI72·6-94·9),distantmetastasis-freeinterval:90·8%(82·2-99·5)2-yearPFS:74·7%(61·8-87·6),OS:90·9%(82·3-99·4)Interpretation：feasible,andmightdelaytheprogressionofsubclinicaldistantdisease

1997年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白含有184个氨基酸，分子量为20KD具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市更高活性的内皮抑素：恩度EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性恩度(内皮抑素)对VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下调VEGF及受体的表达，并阻断VEGF诱导VEGFR酪氨酸磷酸化,发挥抗血管生成作用，包括通过抑制VEGFC信号通路发挥淋巴管生成的作用BBRC,2007,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,2011,59(3):133-6.PatholOncolRes,2012,18(2):315-23.PLoSOne.2012;7(12):e53449.CancerRes.

2003;63(23):8345-50.MechanismsofangiogenesisinhibitionCancerTreatRev.

2014May;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……恩度毒副作用恩度临床使用较安全,与化疗联合不增加毒副作用。不良反应有别于传统化疗药物,主要表现为心脏不良反应。疗效更多体现为稳定患者病情,抑制肿瘤转移。恩度联合化疗治疗鼻咽癌远处转移临床研究鼻咽癌转移治疗现状常见部位：骨70-80%、肝脏30%、肺18%、区域外淋巴结（腋窝、纵膈、盆腔等）鼻咽癌转移成为治疗失败主要因素对化疗敏感，是主要治疗手段单药、双药、多药方案化疗反应率高，部分患者甚至获得长期生存预后倾向部位相关：骨﹥肺﹥肝脏、骨髓鼻咽癌转移化疗-单药鼻咽癌转移化疗-双药国内临床总结YingJin.Comparisonoffivecisplatin-basedregimensfrequentlyusedasthefirst-lineprotocolsinmetastaticnasopharyngealcarcinoma.JCancerResClinOncol(2012)138:1717–1725问题与挑战鼻咽癌转移后积极治疗的意义避免严重并发症：肺部感染、病理性骨折、肝功能衰竭等提高疗效改善总生存提高生活质量Ⅱ期研究项目-恩度联合化疗治疗鼻咽癌远处转移临床研究本研究目的主要目的肿瘤控制率（ORR）治疗安全性（治疗毒副作用）次要目的总生存时间（OS）疾病无进展生存时间（PFS）研究方法转移性NPC年龄18-65YECOGPS0-1有可测量病灶除Ⅰ期宫颈癌和皮肤基底细胞癌外无其他癌症化疗恩度初治患者：PF方案3Wks*2DDP：100mg/m25Fu：4000mg/m2CIV120hs非初治患者：GP方案3Wks*2Gemcitabin：1000mg/m2DDP：80mg/m2化疗的第1天开始静脉输注共2周期：D1~D14剂量：7.5mg/m2/d评估疗效：RESIST内窥镜、MR、CT毒副反应：CTCAE内窥镜、血常规、生化、尿便常规结果N=38男（30）女（8）年龄22-64Y中位48Y初复治初治（10）治疗后转移（28）转移部位肺：17（44.7%）肝：14（36.8%）骨：11（28.9%）区域外淋巴结：4（10.5%）其他(软组织、脾等):4（10.5%）时间：2011-1-1~2012-9-1结果临床获益率和客观反应率从高到低依据主要转移部位分组依次为骨转移、肺转移、肝转移。临床获益率96.7%100%87.5%100%客观反应率86.7%87.5%75%100%结果OS1年OS：100%，2年OS：85.4%

结果PFS1年PFS：82.6%，2年PFS：49.6%

肝转移OS无肝转移1年OS：100%，2年OS：100%，有肝转移1年OS：100%，2年OS：57.1%，p=0.006

肝转移PFS无肝转移1年PFS：91.1%，2年PFS：63.1%，有肝转移1年PFS：66.7%，2年PFS：22.2%，p=0.007

恩度周期数P=0.025毒副反应反应0级1级2级3级4级粒细胞减少0812162贫血2310500血小板减少8141231肝功能异常2013500肾功能异常353000其他1例左心舒张功能不全，4例心律异常结论恩度联合化疗治疗转移性鼻咽癌：近期疗效和耐受性良好；值得进一步开展临床研究评估生存受益化疗联合恩度持续泵注治疗难治性鼻咽癌Ⅱ期临床试验Theefficacyandofendostarcombinedwithchemoradiotherapyforpatientswithadvanced,locallyrecurrentnasopharyngealcarcinoma入组人群2010年3月至2013年10月。22例确诊为局部复发，再分期为III-IV期的鼻咽癌患者在中山大学肿瘤医院接受综合治疗。全组中位年龄45岁（28-61岁），中位复发间隔时间34个月（9-120个月）。III期11例，IVa期8例，IVb期3例。主要研究目的总生存（OS）无局部区域复发生存（LFFS）无远处转移生存（DMFS）和无疾病进展生存（PFS）。治疗方案化疗采用以铂类为基础的方案。恩度在治疗第1天开始给药，105mg/m2，持续静脉泵注14天，21天为1个治疗周期。采用适形调强放射治疗（Intensity-modulatedradio-therapy，IMRT）技术，放疗中位处方剂量64Gy（60-68Gy），中位分次处方剂量2.10Gy（1.88-2.29Gy）。再放疗方案化疗方案研究结果截止2014年1月，全组中位随访时间13个月（4～41个月）。22例患者均按计划完成治疗，完全缓解20例，部分缓解2例。全组患者2年OS66.4%，LFFS88.9%，DMFS78.8%，PFS55.1%。不良反应≥3级急性毒性反应心脏毒性1例粘膜反应3例骨髓抑制3例≥3级晚期毒性患者放射性脑病4例鼻咽粘膜坏死7例（31.8%，其中发生鼻咽大出血者1例）结论恩度联合IMRT治疗复发局部晚期鼻咽癌，全组患者肿瘤缓解率达，CR率及2年OS为，显优于既往研究结果。恩度在复发鼻咽癌，尤其是局部晚期者中的应用有难以估量的空