医学遗传学：第九章 线粒体遗传病

第九章线粒体遗传病

MitochondriaDisorders线粒体(mitochondria)是糖、脂肪、氨基酸等能源物质最终氧化释放能量的场所。生命活动中95%的能量来自线粒体————细胞的动力工厂。心肌细胞和精子尾部的线粒体线粒体的形状、大小、数目和分布在不同类型细胞或不同生理状态下差别较大。在细胞生理功能旺盛、需要能量较多的部位更为集中。Thestructureofmitochondria电镜下观察线粒体是由两层单位膜围成的封闭性膜囊结构。包括：外膜、内膜、膜间腔、基质四个功能区嵴（cristae）内膜向内突起形成，可增加内膜的表面积。基粒(elementaryparticle)：ATP合酶复合体第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征mtDNA:

是双链环状的DNA分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5um、分子量小,含16569个碱基对。1981年—人胎盘—Anderson—mtDNA全部核苷酸序列—全长16,569个碱基对一、线粒体DNA的结构特点mtDNA16569bp

37个基因2种编码rRNA(12S和16S）基因22种编码tRNA基因13种编码蛋白质基因mtDNA表达特点mtDNA排列紧凑、高效利用、可自我复制双启动子转录不含内含子，少有非编码区mtDNA编码的蛋白质是在线粒体的核糖体上合成mtDNA不含组蛋白，半保留复制，复制时期不仅局限在间期。二、线粒体DNA的遗传学特征★★1、mtDNA具有半自主性①线粒体有自己的DNA和蛋白质合成系统——独立的遗传系统，表明有一定的自主性。②mtDNA分子量小、基因数量少、编码的蛋白质有限，只占线粒体蛋白质的10%，而大多数线粒体蛋白质（90%）由核基因编码的，并在细胞质中合成后转运到线粒体中去。因此，线粒体为半自主性细胞器。③线粒体遗传系统受控于细胞核遗传系统。Manyproteinsencodedbynucleargeneshaveproductstransportedtomitochondria线粒体是两种不同遗传系统的共同产物线粒体遗传病是核DNA与mtDNA共同作用的结果2、线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同如：UGA色氨酸而不是终止密码。tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。核DNA与mtDNA密码子差异密码子核DNA

mtDNA

UGA终止色氨酸

AGA,AGG精氨酸终止

AUA

异亮氨酸甲硫氨酸

AAA

赖氨酸天冬酰胺

CUU,CUC,CUACUG亮氨酸苏氨酸3、mtDNA为母系遗传人类受精卵中的线粒体来自卵细胞，也就是说来自母系。这种遗传方式称为母系遗传(maternalinheritance)

。MalesandfemalesareaffectedAffectedfemalewilltransmitto100%ofsonsandto100%ofdaughtersAffectedmalecannottransmittosonsordaughters4、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离是指卵母细胞中线粒体数目（105）到卵母细胞成熟时锐减到100个的过程。遗传瓶颈(geneticbottleneck)5、mtDNA具有阈值效应的特性是用来描述一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或者是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列。同质性(homoplasmy)表示一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组。异质性(heteroplasmy)mtDNA突变对表型的影响取决于细胞中突变型和野生型mtDNA的比例，以及该组织对线粒体ATP供应的依赖程度。当突变mtDNA的数目达到某种程度时，可引起组织器官的功能异常。能影响能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的mtDNA分子最少量的突变称为阈值。Effectofthreshold?6、mtDNA的突变率极高mtDNA的突变率比核DNA高10~20倍，其高突变率造成个体及群体中其序列极大的不同。由于遗传的选择作用，线粒体遗传病并不常见，但突变的mtDNA基因却很普遍。第二节线粒体遗传病在线粒体基因组中发现有50多种单核苷酸突变与各种各样的多系统紊乱相关。肌肉、心脏和大脑等需要高能量的组织特别容易发生线粒体病。线粒体突变所表现出的一些临床特征包括：肌病、心肌病、痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩（肌阵挛性的癫痫）、耳聋、失明、贫血、糖尿病和大脑供血异常（休克）一、线粒体基因突变的类型1、碱基突变错义突变蛋白质生物合成基因突变又称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关。如Leber遗传性视神经病为tRNA基因突变，所致疾病更具系统性特征，并与线粒体肌病相关。如癫痫伴碎红纤维病2、缺失、插入突变以缺失多见，主要引起绝对多数眼肌病，往往无家族史，散发。mtDNA缺失原因往往由于mtDNA异常重组或在复制过程中异常滑动所致。如慢性进行性外眼肌麻痹（KSS）3、mtDNA拷贝数目突变是指mtDNA拷贝数大大低于正常，较少见。仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。1、Leber遗传性视神经病（Leberhereditaryopticneuroretinopathy,LHON）二、线粒体遗传病

是罕见的眼部疾病,1871年由德国眼科医生Ｌeber首次报告．典型症状为，视物模糊，继而在几个月内出现无痛性、完全或接近完全失明。通常是两眼同时受累。如果不同时受累，在一只眼睛失明后不久，另一只眼睛也很快失明。视神经与视网膜神经元退化是LHON的主要病理特征。另外还有周围神经的恶化、震颤、心脏传导阻滞和肌张力的降低。通常在20-30岁时首发，男性发病率为女性5倍。在9种编码线粒体蛋白的基因，至少有18种突变与该病有关。主要突变类型：MTND1*LHON3460AMTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484C(ND:呼吸链复合物)使编码呼吸链NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。Polymerasechainreactionassayfornucleotide11778GtoAmutationresponsibleforLeberhereditaryopticneuropathy(LHON).ThemutationdisruptsanSfa

NⅠrestrictionenzymesite.WhentheregionisamplifiedandcutwithSfaNⅠ,negativecontrolDNAiscut,resultingintwobands(negativecontrollane).DNAfrompatientswithLHON(lane1and2)arenotcutduetothepresenceofthemutation.基因诊断一个人的眼睛不痛不痒,可是有一天早上醒来,突然双眼失明。据统计,中国人得这种“怪病”的概率大约是四万分之一。这种“怪病”医学上叫做Leber遗传性视神经病。

人为什么会得这种“怪病”?这种病的诊断标准是什么?2008年,由卫生部视光学研究中心主任、温州医科大学校长瞿佳教授领衔的“Leber遗传性视神经病研究”课题组,经过17年的研究,不仅找出了病因,还制定了我国首份临床诊断标准,一举破解了困扰我国医学界多年的不解之谜。该课题于获得了国家科技进步二等奖。“Leber遗传性视神经病研究”对导致视觉障碍的发病机制进行了系统性研究，取得了多项突破性的进展，并制定出了我国Leber病的诊断标准，该诊断标准的制定不仅为患者减少无谓的检查及错误治疗导致的费用，还可提早干预，指导优生优育。特别是对特殊人群如飞行员、运动员等的选拔具有重要意义。温州医科大学课题组首次发现了一个伴有药物性耳聋的原发突变点,并证明了这一新的原发突变点导致视力损伤的发病机制,并首次阐明了线粒体继发突变对原发突变的调控及其机制。

该课题组积累了国内500多个家族3000多患者资料,是目前国际上收集到该病例家系最多的研究中心。该院制定了适合于我国Leber病发病特征的诊断标准,有助于对Leber病的诊断和治疗。课题组负责人瞿佳教授坦言,“Leber病如今可以确诊,但是从本质上治愈还有待深入研究。我们的想法就是联合全世界顶尖专家,为人类的光明事业共同努力。”2、MERRF综合征又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，—破碎红纤维）症状：①肌痉挛、共济失调、肌细胞减少，耳聋。②小脑综合征：痴呆，脊髓神经退化。③严重者大脑卵圆核和齿状核、小脑、脑干可有神经元的缺如。Thesearemusclecellswitharingofred-stainedmaterialsurroundingwithperiphery.Itrepresentalargenumberof

abnormal–appearingmitochondria.Ragged-redfibers实验室检查可见血乳酸及丙酮酸升高，肌酸激酶增高，肌活检可显示特殊染色的红色肌纤维，称为"破碎红纤维"，提示有线粒体的异常。MTTK*MERRF8344G线粒体突变转运RNA基因赖氨酸疾病缩写突变位置该位碱基

当线粒体中90%存在这种突变，将出现典型症状，当突变比例下降时，症状也随之变轻。突变的正式名称包括三部分确定位点。MTTK中的MT表示线粒体基因突变，第二个T代表tRNA基因，K表示赖氨酸使用了临床特征的疾病字母缩写术语8344G表示在核苷酸8344位点替换为鸟嘌呤遗传学：大部分MERRF病例是线粒体基因组的转运RNALys基因点突变的结果。三、核DNA编码的线粒体病1、线粒体蛋白输入缺陷

5、电子传递链缺陷