药品国际注册申报要求与实战分析演示

（优选）药品国际注册申报要求与实战分析ppt现在是1页\一共有57页\编辑于星期三恒瑞的两大战略目标创新国际化现在是2页\一共有57页\编辑于星期三药品欧美注册原料的注册：（1）美国DMF或（2）欧洲EDMF、COS（CEP）制剂（成品药）的注册：（1）NDA即505(b)(1)：即全新药申请（2）ANDA(即505j)：仿制药申请（3）505(b)(2)：介于上述两者之间现在是3页\一共有57页\编辑于星期三ThreetypesofNDAsFDA新药申请的主要类型包括：FullNDA:505(b)(1):

“Anapplicationthatcontainsfullreportsofinvestigationsofsafetyandeffectiveness”.ANDA(AnabbreviatedNDA):505(j):“Anapplicationforaproposeddrugthatisidenticaltoareferencelisteddrugandmustdemonstrateitsbioequivalence”.HybridofthefullNDAandanANDA:505(b)(2):Anapplicationforaproposeddrugwithalimitedchangetoapreviouslyapprovedproduct”.现在是4页\一共有57页\编辑于星期三ANDA申请（505j）ANDA：AbbreviatedNewDrugApplication（简略新药申请）：即仿制药申请，针对成品药，相关法规505(j)(see21CFR314.101)“简略新药申请”：一般不需要提供临床前和临床数据（即免毒理和临床）来证明其安全性和有效性作为替代，申报者必须合理证明其产品与原研药相比是生物等效的，包括详细的溶出度或释放度比较以及BE研究（24至36个健康志愿受试者），如果饱腹空腹均可服用，则要两两交叉（four-periodsingledosecrossoverdesignstudy，bothproductsfedandfasted）现在是5页\一共有57页\编辑于星期三ANDA申请（505j）相对于创新药而言，开发时间短，但竞争激励，利润也相对较少在中国，有利于政府招标获FDA批准后，该仿制药就会被加入《已批准药品名录》（OrangeBook）中，该公司就可以生产和销售这种药物了欧盟类似，具体要求上有些差异全球有很多非常成功的仿制药公司：Teva、Apotex、SunPharm.Co.Ltd.,Ranbaxy、Dr.Reddy’s等现在是6页\一共有57页\编辑于星期三仿制药的市场份额美国仿制药约占整个处方药的一半左右仿制药的价格约为品牌药的20%~50%之间仿制药销售总额约占整个处方药的10%左右为了减少医疗开支，美国政府是支持仿制药开发的，制订了很多相关政策、法规，如Hatch-WaxmanAct（药品价格竞争和专利期修正案，1984年通过）（规定仿制药可免安全性和有效性研究-简化申请，并且可在品牌药专利到期前开始研究-Bolar修正条款）在1984年以后，仿制药产业得以快速发展现在是7页\一共有57页\编辑于星期三DMF和ANDA之间的关系制剂是真正意义上的药品有效性、安全性和稳定性是优良制剂的基本要求有效、速效、长效是优良制剂的更高要求药品质量与生产场地、原辅料、包材等密切相关申报DMF的目的是确保生产场地、原辅料和包材等符合要求，以确保药品质量。现在是8页\一共有57页\编辑于星期三申报批需要使用具有DMF的物料在研发开始阶段可以不使用具有DMF的原辅料申报批（ANDA批）一般需要使用具有DMF的原辅包材（如注射剂的西林瓶、胶塞和口服固体制剂的塑料瓶、铝塑包装等），这样不会延误药品审评假如申报批使用的原辅包材需要但尚无DMF，则DMF应在药品申请前递交，以免延误制剂的审评。现在是9页\一共有57页\编辑于星期三仿制药研发基本要求仿制药必须与RLD（ReferenceListedDrug）化学相同（活性成分相同、剂型相同、规格相同）、用法相同（给药途径和适应症相同）和生物等效批间质量稳定在cGMP标准下生产仿制药：对于注射剂，因为无需做BE研究，所以处方必须与RLD一致，只能在pH调节剂、抗氧剂和防腐剂的量上可以与RLD有差别，但要justify。对于口服固体制剂，处方工艺可以与RLD不相同（辅料种类、用量和片重等可以与RLD不一致），但BE研究要等效现在是10页\一共有57页\编辑于星期三仿制药研发基本要求仿制药在包装、颜色、形状、味道等方面与RLD可以不一致，在不涉及专利的情况下也可以一致如果品牌药片剂有刻痕（“-”或“+”），FDA要求仿制药也要有刻痕，如果品牌药先有刻痕，后又取消，仿制药可以保留或取消刻痕。如果品牌药从无刻痕改变为有刻痕，仿制药也一定要增加刻痕。现在是11页\一共有57页\编辑于星期三仿制药研发基本要求RLD由FDA指定，在FDA网站上可以查到当固体制剂有多个规格时，处方应尽可能采用等比放大的方式，对于特别小规格的制剂，也可以采用等片重的方式，目的是申请某些规格（通常是小规格）的BE研究豁免现在是12页\一共有57页\编辑于星期三RLD（ReferenceListedDrug）仿制药申请必须采用FDA指定的参照药品进行对比实验注射剂：配方比较口服固体制剂：进行体外溶出和生物等效性研究目的是使所有的仿制药都与同一标准比较，以避免可能出现的仿制药之间、以及与品牌药间仿制再仿制的差异不断叠加现在是13页\一共有57页\编辑于星期三仿制药有效成分和辅料有效成分：必须含有同样的活性成分（同样的晶型、同样的含水物、同样的盐型，否则就属于505b2）辅料：可以不一样，只要能够证实生物等效性即可：

-尽量使用列入IIG数据库的辅料

-所用辅料的检测标准规范必须符合FDA的要求

-用量一般不能超出FDA所规定的上限。现在是14页\一共有57页\编辑于星期三非活性成分数据库IIG（InactiveIngredientGuide）：非活性成分数据库

-如果使用了不在数据库的辅料

-如果用量超出了上限申报者必须进行分析，确定其合理性。如有确切的科学依据（例如已有FDA审批产品曾用此辅料或此用量），也可以使用如不肯定，应事先咨询FDA，必要时可进行毒理试验。现在是15页\一共有57页\编辑于星期三辅料安全性评价的指导文件FDA在2005年5月18日颁布了一个指导文件NonclinicalStudiesfortheSafetyEvaluationofPharmaceuticalExcipients（评价制药辅料安全性的非临床研究），详细阐明了在创新药、仿制药、非处方药和生物药制剂中使用新颖性辅料或非寻常含量的普通辅料的安全性要求。现在是16页\一共有57页\编辑于星期三如何开展ANDA工作？第一部分：发展战略第二部分：处方前研究第三部分：处方研究第四部分：工艺优化和注册第五部分：工艺验证第六部分：批准前的cGMP审计（PAI）现在是17页\一共有57页\编辑于星期三ANDA申请程序(2-3年的时间)现在是18页\一共有57页\编辑于星期三研发阶段（未含正式BE研究）

No.ProjectMilestones2wks1.

Literatureandpatentsearch4wks2.

SourcingRM(DMFholder)5wks3.

SourcingReferenceStandard5wks4.

PurchasingReferenceproduct5wks5.

ChoosingandpurchasinganalysisReagent，HPLCcolumnandrelatedreferencestandard4wks6.

ConfirmandpurchasePackage1wk7.

Analysisandevaluationonreferencetabs1wk8.

CompatibilitystudyofAPIandexcipients6months9.

FormulationDevelopment6months10.

Analyticalmethoddevelopment4wks11.

AnalyticalmethodValidation3months12.

PrimaryStabilityStudy6months13.

PrimaryBEStudy2wks14.

Processoptimization&scale-up3wks15.

TransfertheanalyticalmethodtoStabilityLabandQC3wks16.

MakespecificationforAPI,excipientsandfinishedProduct2wks17.

3PivotalBatches2wks18.

CleaningValidation3wks19.

Analysisofsamplesfromprocessvalidation1wk20.

PivotalBatchesAuditbyQA1wk21.

StabilityProtocolPreparation3.5mths22.

Accelerate,intermediate,andlong-termstudy

23.

SubmissiondossierPreparation

24.

Pre-submissionAudit现在是19页\一共有57页\编辑于星期三Docetaxel制剂研发现在是20页\一共有57页\编辑于星期三一个完整的研发过程举例现在是21页\一共有57页\编辑于星期三一个完整的研发过程举例现在是22页\一共有57页\编辑于星期三品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战

仿制药在递交ANDA申请时，必须做两件事：递交专利申明书

-ParagraphI：申明RLD无专利

-ParagraphII：申明所有专利已经全部过期

-ParagraphIII：列出所有未过期专利号及有效期，并申明不在专利过期前上市销售

-ParagraphIV：申明所涉及的专利不成立，即专利挑战（不侵犯黄皮书中所列专利或认为黄皮书中所列专利无效或不可执行）现在是23页\一共有57页\编辑于星期三品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战如果递交了ParagraphIVcertification，ANDA申请者必须在递交后的20天内通知品牌药持有者如果是前三段申明，一般会有很多竞争者，如果是第四段申明，就要做好法律诉讼准备。现在是24页\一共有57页\编辑于星期三专利和行政保护期美国医药专利的注册隶属于PatentTradeOffice（PTO，专利商标局）管理，而不是FDA管理FDA要求品牌药公司向FDA登记其有关药品的专利（列在橙皮书内）是为了便于对仿制药的审批现在是25页\一共有57页\编辑于星期三FDA的OrangeBook（橙皮书）ApprovedDrugProductswithTherapeuticEquivalenceEvaluations（经治疗等同性评价批准的药品名单，书皮颜色为橙红色，1984开始，按月更新）按治疗等同性分类，并提供专利和保护期信息品牌药公司必须在FDA新药批准的30天内登记所有相关的专利，并可随时加列新专利FDA并不审查专利的合理合法性，被FDA登记不等于专利就是成立的。现在是26页\一共有57页\编辑于星期三美国专利局授予的专利保护期UruguayRoundAgreementsAct（乌拉圭回合协议法，1994年12月8日签署）：

-将专利从被批准日算起的17年保护期变更为从最早申报日算起的20年保护期

-1995年6月8日以后注册的专利按新规定执行

-在此之前注册的专利，按旧法和新法规定中专利期算法中较长的数字生效

-专利的实际有效期远小于20年，毒理试验、I、II、III期临床试验，资料整理、审批上市平均需要约8年的时间，故专利实际生命只有12年左右现在是27页\一共有57页\编辑于星期三药品价格竞争和专利期恢复法DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct（1984）

-允许药品专利获得长达5年的专利期延长

-目的是鼓励新药的研发、补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程中所失去的时间

-但药品批准后的附有延长的总专利期不得超过14年，如果药品在批准上市时仍持有14年以上的专利保护期，该药品边不具专利延长资格现在是28页\一共有57页\编辑于星期三FDA授予的市场专营保护期种类新化学实体（NCE）-5年保护期外加的临床研究-3年保护期罕见病药品-7年保护期儿科实验-6个月保护期首次仿制药（专利第四段申明）-180天保护期现在是29页\一共有57页\编辑于星期三仿制药生产商挑战专利获胜能

得到180天市场独占期第一家专利挑战获胜的仿制药申报者可获得180天市场专营行政保护期获胜包括两方面：品牌药生产商未申诉，或仿制药公司法律胜诉。还有一种情况就是在30个月内官司未了但专利已经到期了，FDA也会批准该仿制药上市180天：从该仿制药上市的第一天，或从仿制药公司法律胜诉的当天，两者取其早180天内仿制药价格可高达品牌药的80%，并获取较大的市场份额在180天内，FDA不再批准相同的仿制药上市，直至180天期满后。现在是30页\一共有57页\编辑于星期三品牌药生产商的反击30个月专利诉讼遏止期：品牌药持有者在接到专利挑战法律文本后，可在45天向法院提起诉讼，同时FDA对ANDA的批准自动延期30个月在此期间FDA并不停止对ANDA的评审，如资料合格，FDA会发给TentativelyApproved如果30个月到期后诉讼未结案，则FDA可以批准仿制药上市（官司还可以继续打）如果30个月内有判决，则按判决结果决定ANDA批准与否。现在是31页\一共有57页\编辑于星期三30个月专利诉讼遏止期如果仿制药生产商胜诉，则获得180天市场独占期如果品牌药生产商胜诉，FDA不会批准仿制药上市Hatch-WaxmanAct法案条款并不适用于生物制品，到目前为止美国还没有任何批准仿制生物药品的法规政策，因而美国目前还没有仿制生物药品上市，但预计相关法规会很快制订并颁布。现在是32页\一共有57页\编辑于星期三授权上市的仿制药AuthorisedGenerics：指品牌药公司以合同形式授权某仿制药公司生产销售其专利产品，并以仿制药价格销售。为打击“敌视性仿制药公司”专利挑战的积极性，在挑战者180天市场独占期之前，签署合同允许某仿制药公司以其品牌药抢占仿制药市场，这样在既成事实上使专利挑战者不据任何价格优势。现在是33页\一共有57页\编辑于星期三联手互利-180天保护期交易180天保护期（marketexclusivity）：从仿制药上市的第一天或专利官司胜诉的那天算起，两者取其早经常出现30个月的遏止到期了但官司还未了结，FDA也批准了仿制药上市，但仿制药生产商未必选择立即上市，首位仿制药产品迟迟不上市，其它各公司的仿制品就全部不能开始销售，品牌药公司与仿制药公司订立私下协议，前者以某种形式付款给后者以作为拖延该仿制药上市的报酬（垄断市场，但很难被起诉，患者买单）可见专利的到期并不能保证仿制药立即上市现在是34页\一共有57页\编辑于星期三仿制药的审批由FDA医药评审与研究中心（CDER）属下的仿制药办公室（OfficeofGenericDrugs,简称OGD）审批如果仿制药参照药不在橙皮书上所列，则按NDA途径申报审批时间一般为12个月至几年不等（受申请资料的质量和专利因素的影响）审查重点是：生物等效性、化学生产/微生物控制、标签说明、现场检查现在是35页\一共有57页\编辑于星期三仿制药的批准原则“先报者先审评”现在是36页\一共有57页\编辑于星期三注册文件要求CMC：Chemistry、Manufacturing、ControlCTD：CommonTechnicalDocument现在是37页\一共有57页\编辑于星期三ANDA内容和形式要求ANDA申请格式

-FDA不直接与外国公司联络，所有外国公司需指定在美国的代理人

-ANDA申请表（FDA356h）需由代理人签字

-FDA交流函件也均由代理人转交外国公司

-ANDAChecklist包括18个部分的内容。现在是38页\一共有57页\编辑于星期三ANDA审查初步完整性检查

-初步审查合格，FDA会向申报者发函（AcknowledgmentLetter），通知正式受理日期，并给予ANDA申请编号（任何与FDA的交流均应引用该号）

-如有一项或多项最基本资料遗漏，申报者会收到拒收通知，并注明如不补齐，ANDA将不被接受。现在是39页\一共有57页\编辑于星期三ANDA审查受理-评审开始

-ANDA主要审查内容包括八大部分

-重点是其中的四个部分（1）CMC评审（化学/微生物学）（2）生物等效性（BE研究）（3）标签（4）PAI（批准前现场检查）前三项同时进行，一般约在6个月左右先后收到三个部门的评审意见。如评审通过，或FDA对缺陷信回复满意，FDA即安排现场检查（PAI）。现在是40页\一共有57页\编辑于星期三FDA生物药学分类系统（BCS）WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediateReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystemBiopharmaceuticsClassificationSystem（BCS，生物药学分类系统）将药物按可溶性和渗透性大小分为四类，然后确定是否可以申请生物等效性试验的减免，如果不能减免，应提供BE研究资料现在是41页\一共有57页\编辑于星期三文件递交后还有什么工作要做？大生产的工艺验证资料补充为FDA检查做准备现在是42页\一共有57页\编辑于星期三PAI和cGMP认证PAI：Pre-ApprovalInspection（批准前检查），检查与申报品种有关的各场地设施的cGMP、GLP和GCP法规遵从情况以及研发真实性、可靠性等涉及到参与ANDA活动的各个场所：原料、制剂的生产、包装、测试（QCLab）、库房（Warehouse）、临床试验基地等第一次评审针对体系：对六大系统特别是质量系统进行全面检查后续品种评审：主要是针对品种，重点是检查真实性、可靠性原则是：“说你做的”，“做你说的”FDA自己承担检查官的交通和住宿费用，由美国国会拨款，欧盟需要申报单位付费。现在是43页\一共有57页\编辑于星期三PAI和cGMP认证厂房及空调系统、水系统等公用设施和生产设备人员培训、岗位职责SOP质量系统（包括OOS/OOT，偏差调查和变更控制）验证系统生产运营实验室和仪器校正文件控制和原始记录采购和供应商的选择和确认OrganizationChart现在是44页\一共有57页\编辑于星期三评审结果FDA根据现场检查满意报告作决定：

-一次通过（零483），对第一次申请审评的中国企业几乎不可能

-不满意建议报告（483）：必须在15个工作日内对483进行回复，明确整改的时间表，在改正483所列不足之处后，要求FDA再次进行检查ANDA批准件

-批准件（Approval）

-条件性批准件（TentativeApproval）：技术或cGMP审评合格，仅等待专利问题解决或保护期到期后正式颁布上市批准件。现在是45页\一共有57页\编辑于星期三批准后辅料用量的调整SUPAC（Scale-uppostapprovedchange）：详细规定了各类辅料的调整范围和相应的申报级别现在是46页\一共有57页\编辑于星期三仿制药丑闻欺骗和贿赂FDA评审官员伪造数据进行不实申报以品牌药代替仿制药送检现在是47页\一共有57页\编辑于星期三GenericDrugEnforcementAct（仿制药实施法，签发）涉及仿制药申请的任何贿赂、作假申明或其它不法行为，对企业的罚款可高达一百万美元药品申报者必须向FDA递交宣言书，承诺本公司及参与所申报药品的研发、生产和实验的所有有关单位不曾用过、目前没有录用、将来也永远不会录用列在“黑名单”上的人员Debarment(禁令)：规定了强制性永久撤销作弊人员在制药行业的职业生涯，如果被下了禁令（也就是上了黑名单），任何从事上市美国的药品申报主办者及其有关单位都不可以雇用此人-当厨师和清洁工也不行，因为有机会接触公司管理层。现在是48页\一共有57页\编辑于星期三“禁令”在FederalRegister

（联邦公报）公布如果制药公司雇用被禁人员，罚款可高达一百万美元非法在制药业工作的被禁人员本身会被罚款高达二十五万美元禁令分两种：开放式禁止（PermissiveDebarment）和永久性绝对禁止（MandatoryDebarment）不仅对个人，也针对公司（PD-个人5年，公司10年，如果再犯，即列入MD）现在是49页\一共有57页\编辑于星期三后继处罚吊销产品：如发现有事实或潜在安全性或有效性问题，FDA有权在调查过程中吊销该产品或该公司所有产品的市场销售（此与SFDA不同）暂时性拒绝批准：如果发现药品申报涉及不诚实活动，例如贿赂或资料误导，在违法调查期间FDA有权暂时停止对该药的批准撤销批准：对已批准的仿制药，如发现企业通过作假或行贿得到药品的上市批准，或公司不能按照要求正确地生产药品，FDA有权撤回其药品批准。现在是50页\一共有57页\编辑于星期三仿制药的竞争和发展趋势向专利挑战提早上市生物药品仿制将是仿制药公司下一个黄金时代

-市场巨大：全球市场销售额超过二百亿美元，单品种销售额超过10亿美元的品种有20多个

-生物药品特点是：生产工艺复杂、质量控制难、很难进行生物等效性评价

-很多地区已有仿制的生物药品上市，但美国和英联邦国家尚缺乏相应的管理规定

-FDA受到的压力越来越大现在是51页\一共有57页\编辑于星期三先做稳定性还是先做BE？原则上，正式稳定性研究和正式BE研究均须用注册批来做，也就是说可以同