外源化学物致癌作用课件

毒理学基础第八章外源化学物致癌作用研究的意义：

死因顺位的改变 研究的历史 人类癌症相关的环境因素

研究历史1775年英国Pott烟囱工阴囊癌1895年德国Rehn染料工人膀胱癌1915年日本山极、市川煤焦油诱发兔皮肤癌1922年英国Kennway从煤焦油中分离出多种多环芳烃，皮肤癌1945年英国Case流行病学调查证实B-萘胺及联苯胺诱发膀胱癌

人类癌症相关的环境因素1981年DollandPeto报告的归因于环境因素的癌死亡百分比：烟草30% 污染2%酒精 3% 工业产品<1%饮食 35% 药品和医学处置1%食品添加剂 <1% 地球物理因素3%职业4%生殖和性行为7%

感染10%

其中化学因素约占77％。化学致癌——指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程。化学致癌物——指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化学物。化学致癌作用——指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。第一节化学致癌机制

一.与致癌作用有关的代谢直接指致癌物——本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。（氮芥、TCDD等）间接致癌物（前致癌物）——本身并不直接致癌，必须经过体内代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。（黄曲霉毒素B1、二甲基亚硝胺、联苯胺胺等）

代谢酶

代谢酶

前致癌物近致癌物终致癌物

代谢酶二、化学致癌作用的分子机制：DNA加合物

遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物DNA修复与化学致癌

正确回复

DNA损伤修复

错误突变

基因表达调控异常与肿瘤发生目前公认的学说认为，化学致癌作用是一个多因素、多基因参与的多阶段过程。三、化学致癌过程：

化学致癌物诱发

肿瘤的发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因和多因素调节的复杂性。正常细胞经过遗传学改变的积累，才能转变为癌细胞，癌症的发生是多阶段过程，至少包括引发、促长和进展阶段。引发阶段（initiation，启动阶段）

引发阶段是化学物或其活化代谢物（亲电子剂）与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。历时很短，引发过程是一个突变过程，引发细胞不具有生长自主性，因此不是肿瘤细胞。

引发剂本身有致癌性，大多是致突变物，没有可检测的阈剂量，引发作用是不可逆的并且是积累性的。引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。

在引发过程中，至少有三个细胞功能是重要的，即致癌物的代谢，DNA修复和细胞增殖。进展阶段（progression）

是良性肿瘤转变成恶性肿瘤的过程。细胞表现出不可逆的遗传学改变。在该阶段可观察到恶性肿瘤的许多特征，如生长率增加、侵袭、转移等。核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变。进展剂可引起染色体畸变，但不一定具有引发活性。四、非遗传毒性致癌机制细胞间隙通讯信号传导系统纺锤丝系统DNA修复系统基因表达调控系统

第二节化学致癌物的分类二、根据化学致癌物作用机制的分类遗传毒性致癌物——指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。直接致癌物间接致癌物无机致癌物非遗传毒性致癌物（表遗传毒性致癌物）——指不作用于遗传物质的化学致癌物。

促长剂——本身无致癌作用，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用。

内分泌调控剂免疫抑制剂细胞毒剂过氧化物酶体增殖剂固体物质未分类

助癌剂——本身既不具有引发作用，也不具有促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。

这类化学物本身无致癌性，在致癌物之前或同时应用可显著增加癌症的发生。

一.短期试验

致突变试验（一组试验）细胞转化试验

哺乳动物短期致癌试验（有限体内致癌试验）

小鼠皮肤肿瘤诱发试验小鼠肺瘤诱发试验大鼠肝转化灶诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验转基因小鼠在致癌作用的研究

转基因小鼠可用于研究在致癌过程中特定基因的作用，可用于分析化学物－基因的相互作用。

WHO(1969)提出致癌试验阳性标准（有下列一种或多种反应）：1）对于对照组也出现的一种或鼠种肿瘤，试验组肿瘤发生率增加；2）试验组发生对照组没有的肿瘤类型；3）试验组肿瘤发生早于对照组；4）与对照组比较，试验组每个动物的平均肿瘤数增加。三.人群流行病学调查思考题1．试