药剂学第七版-第十三章-半固体制剂

药剂学第七版-第十三章-半固体制剂2皮肤的基本生理结构与吸收途径角质层生长表皮真皮皮下脂肪组织皮肤附属器由无生命活性的多层扁平角质细胞组成，细胞间则主要为类脂质形成的双分子层结构。主要屏障，脂溶性物质易透过。含水量90%，脂溶性药物的渗透屏障。存在着丰富的毛细血管网，主要吸收部位，皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。从皮肤表面到达真皮底部，占皮肤总面积的1%，大分子、离子药物的吸收途径，能缩短吸收的时滞。按基质的性质和特殊用途可分类为：油膏剂（ointment）凡士林、油脂性基质乳膏剂（creams）乳剂型基质凝胶剂（gel）卡波姆糊剂（pasters）——大量的固体粉末＋适宜的基质→半固体外用制剂眼膏剂等：由药物与适宜基质均匀混合制成的无菌溶液或混悬型膏状的眼用半固体制剂。软膏剂的质量要求①应均匀、细腻，涂在皮肤上无粗糙感。②有适当的粘稠性，易涂布于皮肤或粘膜等部位。③性质稳定，无酸败、变质等现象。④无刺激性、过敏性及其它不良反应。⑤用于创面的软膏剂还应无菌。一、软膏剂的基质软膏=药物+基质

软膏的赋型剂，药物的载体，药物释放、皮肤扩散。理想软膏剂基质应该是：①性质稳定，与主药和其它基质混合不发生配伍变化，长期贮存不变质；②无刺激性、过敏性，稠度适宜，容易涂布；③具有一定吸水性，能吸收伤口分泌物；④具有良好的释药性；⑤易于清洗，不污染皮肤和衣物等。

软膏基质油脂性基质乳剂型基质水溶性基质油脂性基质

润滑性好，无刺激性；促进皮肤水合作用，对皮肤保护、软化作用强；可与多种药物配伍，不易长菌；油腻性大、疏水性强，药物难释放；适用于遇水不稳定药物，不适用于有多量渗出液的皮损，脂溢性皮炎、痤疮等。烃类类脂类动植物油脂分类：从石油蒸馏后得到的多种高级烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多与油脂性基质合用，可增加油脂性基质的吸水性。高级脂肪酸甘油酯及其混合物；花生油、棉籽油---稳定性较差；氢化植物油---稳定性提高，稠度增大。凡士林（vaselin）软石蜡（softparaffin）石蜡（paraffin）液体烃与固体烃的半固体混合物，分为黄、白两种，性质稳定、无刺激性，仅能吸收本身重量5%的水分（加羊毛脂、表面活性剂提高吸水性）。分固体和液体石蜡两种，主要用于调节软膏的稠度。羊毛脂（woolfat）蜂蜡（beeswax）鲸蜡（spermaceti）

胆固醇类的棕榈酸酯及游离胆固醇类；淡黄色粘稠半固体，有较强的吸水性，可吸收本身重量2倍左右的水，而形成W/O型乳剂；增加凡士林的吸水性与皮肤穿透性。

棕榈酸蜂蜡醇酯/鲸蜡醇酯；较弱的W/O型乳化剂；与其它基质配伍以提高基质的稠度或增加稳定性。二甲基硅油（dimethicone）

聚二甲硅氧烷CH3[Si(CH3)2•O]nSi(CH3)3

润滑性、涂展性好，无刺激性；常用于乳剂型基质起润滑作用；常与其它油脂性成分合用制成防护性软膏。乳剂型基质组成水相、油相、乳化剂类型O/W型（雪花膏）W/O型（冷霜）

涂布容易，稠度适中；对油、水均有亲和力，易与创面渗出液混合；释放药物及皮肤穿透性能好，不适于有多量渗出液和糜烂面的皮肤；O/W型基质易洗除，需加入保湿剂与防腐剂；W/O型油腻性较小，润滑作用和稳定性比O/W型好。硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、凡士林、液体石蜡、植物油乳剂的种类基本型O/WW/O内相外相内相外相水包油油包水复合型W/O/WO/W/O水包油包水油包水包油

1.肥皂类一价皂HLB值15-18：O/W型乳化剂多价皂HLB值＜6：W/O型乳化剂

常用的乳化剂硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸三乙醇胺硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸铝2.高级脂肪醇硫酸酯类十二烷基硫酸钠（月桂醇硫酸钠）常与其它W/O型合用调整适当HLB值；常用的助乳化剂为十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯。乳化作用适宜pH为67。[处方]硬脂酸100g蓖麻油100g

三乙醇胺8g液体石蜡100g

甘油40g蒸馏水452g

[制法]

硬脂酸蓖麻油液体石蜡蒸发皿三乙醇胺甘油水水浴75~80℃熔化混匀加热同上搅拌缓缓加入[处方]硬脂醇220g十二烷基硫酸钠15g

白凡士林250g羟苯甲酯0.25g

丙二醇120g羟苯丙酯0.15g

蒸馏水加至1000g

[制法]硬脂醇白凡士林水浴75℃熔化溶于水加热同上搅拌缓缓加入冷凝十二烷基硫酸钠羟苯甲酯丙二醇羟苯丙酯3.高级脂肪酸及多元醇酯类十六醇、十八醇（cetylalcohol,stearylalcohol）：弱W/O型乳化剂——辅助乳化、稳定；增加乳剂稠度；有软化剂的作用。单硬脂酸甘油酯（glycerylmonostearate）：弱W/O型乳化剂——用于O/W型乳剂基质，辅助乳化；作为稳定剂、增稠剂，起润滑作用，HLB3.8。

脂肪酸山梨坦：司盘类[Span]

即脱水山梨醇脂肪酸酯根据脂肪酸品种数量不同分为：

应用：HLB值，因其亲油性较强，一般用作W/O型乳化剂。Span204060658085脂肪酸单月桂酸酯单棕榈酸酯单硬脂酸酯三硬脂酸酯单油酸酯三油酸酯聚山梨酯：吐温[Tween]

即聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯脂肪酸品种和数量不同分为：

应用：HLB值11-16，为水溶性O/W型乳化剂，用作增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。Tween204060658085脂肪酸单月桂酸酯单棕榈酸酯单硬脂酸酯三硬脂酸酯单油酸酯三油酸酯18[处方]硬脂酸甘油酯35g硬脂酸120g白凡士林10g羟苯乙酯1g液状石蜡60g羊毛酯50g三乙醇胺4ml蒸馏水加至1000g

[制法]硬脂酸甘油酯硬脂酸液状石蜡白凡士林羊毛脂水浴80℃熔化溶于水加热同上搅拌缓缓加入冷凝羟苯乙酯三乙醇胺[处方]硬脂酸120g聚山梨酯8044g甘油100g油酸山梨坦16g硬脂醇60g液状石蜡90g白凡士林60g山梨酸2g蒸馏水加至1000g[制法]油酸山梨坦硬脂酸硬脂醇液状石蜡白凡士林水浴80℃熔化溶于水加热同上搅拌缓缓加入冷凝聚山梨酯80山梨酸甘油204.聚氧乙烯醚类平平加O(peregalO)即十八(烯)醇聚乙二醇-800醚为主要成分的混合物，HLB值15.9，属非离子O/W型乳化剂，但单用本品不能制成乳剂型基质，可用不同辅助乳化剂，增加基质稳定性。乳化剂OP以聚氧乙烯(20)月桂醚为主的烷基聚氧乙烯醚的混合物，HLB值为14.5，O/W型乳化剂，可溶于水。水溶性基质

由天然或合成的水溶性高分子物质所组成；能吸收组织渗出液，易洗除；不适用于遇水不稳定的药物；需加保湿剂、防腐剂；有刺激性，对皮肤的润滑、软化作用较差。甘油明胶（glycerogelatinum）纤维素衍生物MC、CMC-Na等甘油（10％－30％）、明胶（1％－3％）加水至100％，加热制成的。

高分子聚合物，常用平均分子量300-6000，常以不同分子量配合使用，对皮肤保护、润滑作用较差。聚乙二醇类（PEG）卡波姆（carbomer）纤维素的合成衍生物，水溶液浓度较高时为凝胶，呈中性，性质稳定，不易腐败，一般不需加防腐剂。白色疏松粉末，引湿性强，水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和后呈稠厚凝胶，无毒，无刺激性，对眼粘膜有严重刺激。基质的选择

油脂性基质一般不单独使用。为克服其强疏水性，常加入表面活性剂，或制成乳剂型基质。水溶性基质多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜，常作为防油保护性软膏的基质。乳剂型基质一般适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓泡症。二、软膏剂的处方设计1、药物性质--基质的亲和力不宜过强、黏度2、基质性质脂溶性药物从基质中释药速度：O/W>W/O>类脂类>烃类基质类型的选择--皮肤病理生理、疾病基质组成--附加剂、乳化剂

皮肤保护、润滑作用--油脂性基质皮脂溢出性皮炎、痤疮--水溶基质、O/W

分泌物多的--水溶性基质皮肤炎症、真菌感染--活性表皮，乳剂型目标--药物顺利从基质中释放局部作用--避免通过皮肤吸收进入体内全身作用--到达真皮被毛细管吸收进入体循环

脂溶性lgP≥1；分子量<500易透过角质层lgP≥3，好的皮肤贮留性基质的组成防腐剂：羟苯酯类三氯叔丁醇山梨酸抗氧剂：VE、丁羟基茴香醚（BHA）保湿剂：甘油、丙二醇油脂性基质--吸水性差水值--25℃时100g基质能容纳的水量。全身作用--吸收促进剂VE、BHA、BHTVC、亚硫酸盐金属离子螯合剂—枸橼酸、酒石酸、EDTAPenetrationenhancers--系指能够扩散进入皮肤，降低药物通过皮肤阻力的材料。乙醇、氮酮、薄荷油、表面活性剂、二甲基亚砜破坏高度有序排列的角质层结构，增加角质细胞间脂质的流动性。与角质层细胞内蛋白质发生作用。作用于角质层细胞间脂质，扩大细胞间隙。可发生配伍变化阴离子型乳化剂——阳离子型表面活性剂聚山梨脂类乳化剂——酚类、羧酸类化合物聚氧乙烯醚类乳化剂——酚类化合物聚乙二醇——山梨酯、季铵盐及酚类二、软膏剂的处方设计3、载药微粒—脂质体、醇质体、脂质纳米粒4、皮肤性质水合作用：水化的角质层细胞膨胀，结构疏松，渗透性变大。对亲水性药物作用显著。水合作用：烃类>类脂类>W/O型>O/W型不同性别、年龄、部位；湿疹、溃疡真菌感染—吸收促进剂干扰角质层质膜流动性促进药物进入皮肤与角质层质膜融合，形成通道与皮肤脂质形成封闭脂质层，水化作用渗透性大小：阴囊>耳后>腋窝>头皮>手臂>腿部>胸部稳定性评价（乳剂型基质）：耐热、耐寒试验：55℃放置6h；-15℃放置24h离心试验：3000

r/min离心30

min不得分层基质性能评价：热敏性：遇热熔化而流动，体温以下为半固体，（测定熔点与熔程）黏度和流变性：涂展性、附着性酸碱度、刺激性和过敏性表皮渗透及皮肤滞留5、软膏基质的评价透皮扩散池----供应室(donorcell)接收室(receptorcell)给药系统、皮肤、搅拌装置改良Franz扩散池体外经皮渗透试验三、软膏剂的制备研磨法熔合法乳化法适用于由半固体和液体组分组成的软膏基质；小量制备且不需加热即能调制均匀者，或药物不宜受热者；常温下将药物与基质等量递加研磨均匀。适用于熔点不同的或含有固态的油脂性基质、水溶性基质及含固体药物量较多的软膏。基质加热（先高熔点后低熔点）熔化加入研细药粉混匀搅拌至冷凝。油溶性物质(油相)熔化(75～80℃)水溶性成分(水相)溶解(75～80℃)混合乳化搅拌冷却至半固体药物药物药物药物加入的一般方法药物不溶于基质时药物可溶于基质时半固体黏稠性药物共熔性成分共存时中药浸出物为液体时受热易破坏或挥发性药物四、软膏剂的质量检查物理外观含量测定物理性质（熔点、粘稠度、流变性）稳定性（粒度、装量、无菌、微生物限度）刺激性药物释放度与吸收第二节眼膏剂眼膏剂（Eyeointments）——药物与适宜基质均匀混合成的无菌溶液型或混悬型膏状的眼用灭菌半固体制剂。质量要求均匀、细腻、无刺激性，稠度适当；药物粒径：不得＞75μm；成品不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌；用于创伤、手术时无菌；每个包装的装量不超过5g，启用后4周内使用。黄凡士林8份液体石蜡1份羊毛脂1份1、熟悉眼膏剂的概念、常用基质。2、了解眼膏剂的种类、质量要求、制备及质量检查。基质加热熔化→过滤→150℃干热灭菌1~2h；用具、容器清洗干净，灭菌备用；将药粉与少量基质或液状石蜡研成糊状，再与基质混合制成混悬型眼膏剂；必须在清洁、灭菌的环境下进行，严防微生物的污染。眼膏剂的制备第三节凝胶剂凝胶剂（gels）——药物与适宜的辅料制成的溶液、混悬或乳状型的稠厚液体或半固体制剂。分类：双相凝胶--小分子药物胶体小粒分布于网状结构的液体中，具有触变性，如氢氧化铝凝胶。也称混悬型凝胶剂、触变胶。单相凝胶—有机高分子化合物形成的，水性、油性凝胶1、熟悉凝胶剂的概念、种类、水性凝胶基质及其特性。2、了解凝胶剂的制备及处方举例。触变性--静止时形成半固体，搅拌或振摇时成为液体。

高分子基质以物理交联形成的网状结构，网络中充满不能自由流动的溶剂，表现弹性的半固体性质。对温度等外界条件敏感具有溶胀性、脱水收缩、触变性凝胶剂的质量要求：

混悬型凝胶剂中胶粒应分散均匀，不应下沉结块，并在标签上注明“用前摇匀”；均匀、细腻，在常温时保持胶状，不干涸或液化；根据需要可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂、乳化剂、增稠剂和透皮促进剂；所用基质不应与药物发生理化反应；应避光封闭，宜在25℃以下贮存，并应防冻。水性凝胶基质卡波沫（carbomer)、卡波普（carbopol)丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的聚合物pH611粘稠度最大纤维素衍生物甲基纤维素（MC）：冷水中溶解羧甲基纤维素钠（CMC-Na)：冷热水均可溶常用浓度：2~6%粘附性强，较易失水涂布性好，不油腻，易洗除；能吸收组织渗出液，不妨碍皮肤正常功能；黏滞度小，有利于药物的释放；润滑性较差，易失水，易霉变。卡波普水性凝胶剂的制备方法水溶性药物先溶于部分水或甘油中，必要时加热以加速溶解；处方中其余成分按基质配制方法制成水性凝胶基质，将药物溶液与水性凝胶基质混合并加水至全量即得；对于不溶于水的药物，可先用少量水或甘油研细、分散后，再加入基质中搅匀即得。

处方

吲哚美辛10g

交联型聚丙烯酸钠(SDB-L-400)

10g

聚乙二醇4000(PEG4000)80g

甘油100g

苯扎溴铵8g

纯化水加至1000g【课堂活动】吲哚美辛凝胶剂制备主药凝胶基质经皮吸收促进剂保湿剂防腐剂制法：取PEG4000和甘油置烧杯中微热至完全溶解，加入吲哚美辛混匀，SDB-L-400加入800ml水在乳钵中研匀后，与PEG4000、甘油、吲哚美辛混匀，加入苯扎溴铵，搅匀，加水至1000g，搅匀即得。第四节栓剂栓剂(suppositories)——药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。肛门栓：圆椎、圆柱、鱼雷形阴道栓：球形、卵形、扁鸭嘴形尿道栓：棒状栓剂的分类按腔道分按范围分按剂型分局部作用全身作用普通栓中空栓双层栓渗透泵栓缓释栓1、掌握栓剂的概念、分类、质量要求；2、熟悉栓剂的处方组成、制备及处方分析；3、了解质量评价。扩散释放吸收药物从基质中释放出来通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用或局部作用。一、栓剂的作用特点药物扩散、溶解入直肠分泌液直肠吸收途径1.局部作用2.全身作用门肝系统非门肝系统淋巴系统药物经直肠上静脉进入门静脉，经过肝脏代谢后，运行全身；栓剂塞入距肛门6cm处。常将润滑剂、收敛剂、局部麻醉剂、激素以及抗菌药物制成栓剂，可在局部起通便、止痛、止痒、抗菌消炎等作用。主要是通过直肠给药，并吸收进入血循环而达到治疗作用。药物经直肠中、下静脉、肛管静脉，绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；栓剂塞入距肛门2cm处。药物经直肠粘膜进入淋巴系统，其吸收情况类似于经血液的吸收。达峰时间快、吸收完全、血药浓度高；不刺激胃肠道、减少肝脏首过效应；替加氟微粉栓静脉注射液474.全身作用栓剂的特点：①药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性。②对胃有刺激的药物可用直肠给药。③用药方法得当，可以避免肝脏的首过效应。④直肠吸收比口服干扰因素少。⑤对不能或者不愿吞服药物的成人或小儿患者用药较方便。⑥给药不如口服方便。5.栓剂的质量要求：药物与基质应混合均匀;栓剂外形应完整光滑，无刺激性;塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物;有适宜的硬度，便于包装、储存或使用。二、栓剂的处方组成栓剂=药物+基质

栓剂的赋型剂，药物的载体，影响药物的作用+附加剂可溶于基质混悬于基质研磨，全部通过六号筛硬化剂增稠剂表活剂抗氧剂防腐剂吸收促进剂(1)基质的要求（理想基质条件）室温下具有一定硬度，遇体温时能熔化、溶解或软化，熔点与凝固点的间距不宜过大；不与主药起作用，不妨碍主药作用及含量测定；无毒、无刺激性；具有润湿和乳化的性质，水值较高；适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模；释药速度符合治疗要求：局部作用——释药慢全身作用——释药快。水值指常温下每100g基质所能吸收水的克数。(2)基质的种类油脂性基质要求：酸价＜0.2

皂化价200~245碘价＜7水溶性基质可可豆脂半合成脂肪酸甘油酯甘油明胶聚乙二醇（PEG）聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类泊洛沙姆

梧桐科可可树种仁中提取的黄白色固体(常温)；性质稳定不易酸败、无刺激性可与大多药物配伍；同质多晶体：α、β、β'、

γ。半合成脂肪酸酯类混合脂肪酸甘油酯--乳白色或微黄色固体，根据熔点不同分四种型号：34，36，38，40型半合成椰油酯--乳白色固体；熔点：35~37℃半合成棕榈油酯硬脂酸丙二醇酯不饱和碳链少，化学性质稳定，不易酸败。成形性良好，具有保湿性和适宜的熔点。酸价——中和1g脂肪油或其它类似物中含有的游离脂肪酸所需KOH的mg数。（酸价高，质量差）碘价——100g油脂吸收I2的克数。（碘价高，则不饱和键多，易氧化）皂化价——水解1g油脂