药物性肝病课件

2023/4/181药物性肝病

2023/4/182概述定义：药物使用过程中肝脏受药物本身或其代谢产物损害或发生过敏反应所致的医源性疾病药品+保健品>3万种6万种以上化学物质900多种药物能产生肝损伤2023/4/183概述日本：1964年－1973年，发生率增加10倍法国：10%的肝炎患者是药物性肝病，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起全球：所有不良反应中，总发生率3-9%暴发性肝衰竭5%，病死率50%以上2023/4/184流行病学国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热药源性肝损2023/4/185流行病学一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性感损害其它肝炎90％药物性肝损害10％药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎60％药物性肝损害40％药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）2023/4/186美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％50%死亡药物性25％药物性爆发性肝功能衰竭所占比例2023/4/187药物不良反应药物不良反应（adversedrugreactions,简称ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害和与用药目的无关的反应该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应2023/4/188不良反应的类型副作用毒性反应过敏反应（变态反应）特异质反应继发反应药物依赖性致癌致畸2023/4/189药物不良反应

按其与药理作用有无关联而分为两类：A型药物不良反应又称为剂量相关的不良反应（dose-relatedadversereactions），呈剂量依赖性，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮卓类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血副作用、毒性反应、后遗反应、首剂效应、药物依赖性、继发反应等属A型反应范畴2023/4/1810B型药物不良反应，又称剂量不相关不良反应，是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般与剂量不相关，难于预测，发生率低（占药物不良反应的20~25%）而死亡率高，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克过敏反应、致癌和致畸作用等归于B型不良反应，其发生与患者体质因素和药物遗传学的影响有关2023/4/181111药物性肝病的种类药物直接肝毒性

-可预测性短期内（数日）引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型2023/4/1812特异体质性肝毒素（代谢特异性体质，过敏性特异性体质）

-不可预测性大多数肝毒性药物均为本类与剂量和疗程无关仅在某些人或人群（特异体质）或家族集聚现象具有免疫异常特点可有肝外组织器官损害表现很难复制模型引起肝病潜伏期变化大（数月）药物性肝病的种类2023/4/1813药物在肝脏的代谢药物经肝脏代谢解毒和灭活很多药物先代谢活化多数毒性下降少数毒性增高不少中间产物有肝损伤作用2023/4/1814药物在肝脏的代谢高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）脂溶性药物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶葡萄糖醛酸转移酶谷胱甘肽S转移酶环氧化物水解酶第三相反应（排泄）结合的产物，排泄到胆汁通过运载体（MIP2；P糖蛋白）等2023/4/181515药物代谢激活和脏器损害2023/4/1816免疫机制药物肝病机制的总概念P450:细胞P450，GSTs：谷光甘肽－S－转移酶系，EH：环氧化酶药物排除安全代谢途径活性代谢物非免疫机制坏死凋亡适应P450GSTsEH药物排除安全代谢途径活性代谢物非免疫机制坏死凋亡稳定代谢产物代谢产物激活葡萄糖醛酸转移酶谷胱甘肽S转移酶环氧化物水解酶2023/4/1817药物毒性代谢物的主要作用毒性代谢物药物举例代谢激活结局内源性保护剂自由基四氯化碳氟烷P450还原脂质过氧化与不饱和脂肪酸共价结合维生素E、谷胱甘肽亲电子基对乙酰氨基酚、溴苯P450氧化与蛋白质巯基共价结合谷胱甘肽氧基多柔比星、呋喃妥因氧化还原脂质过氧化、巯基氧化谷胱甘肽维生素E毒性产物异烟肼甲氧氟烷乙酰化P450氧化产生乙酰肼氢氟酸的氟化物谷胱甘肽2023/4/1818病因及发病机理药物直接肝毒性四氯化碳2-硝基丙烷三氯乙烷醋氨酚（扑热息痛）释出酶类药物大分子蛋白共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2）

膜破坏

释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca++自稳抗制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡2023/4/1819病因及发病机理特异体质性肝毒素氟烷异烟肼美芬妥因氯丙嗪特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物常伴有发热、关节病、皮疹、酸性细胞↑→（过敏抗制）结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原→损伤肝细胞2023/4/1820过敏反应（变态反应）某些药物可引起部分患者发生变态反应，导致脏器的组织损伤或功能障碍，引起黄疸、腹痛、肝功能障碍、转氨酶升高，重症者可出现急性肝坏死，并伴有发热、皮疹等过敏症状氟烷肝炎是免疫介导药物肝损害的典型例子多发生于特异体质的人群2023/4/1821与药物代谢密切相关的主要CYP450及其底物、诱导剂和抑制剂2023/4/1822特异质反应异烟肼代谢能力:快乙酰化者和慢乙酰化者快乙酰化者:药物在体内代谢快，生成较多量的肝毒性代谢物乙酰肼，较易引起肝损害慢乙酰化者:异烟肼在体内蓄积，较易引起周围神经炎葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）与体内GSH的生成有直接关系。G6PD功能不足者，体内GSH亦往往不足。伯氨喹、奎尼丁、某些磺胺类等使用后可使G6PD缺陷者发生溶血而导致药物性黄疸2023/4/1823肝损害构成比（%）西药55％中草药45％203例药物性肝损害的相关药物肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.92023/4/1824常见损害肝脏的中草药（部分）雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆小柴胡汤麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉2000年版中国药典2023/4/1825药物性肝病分类分类相关药物举例急性药物性肝病

急性肝细胞性损伤氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等

急性胆汁淤积性损伤

单纯性同化激素、甾体类避孕药

炎症性氯霉素、红霉素酯

混合性肝细胞胆汁淤积性损伤异烟肼、环氟拉嗪

亚临床性肝损伤亚急性药物性肝损伤辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等慢性药物性肝病

慢性肝实质损伤慢性肝炎Ⅰ型氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环素、酚丁Ⅱ型替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷Ⅲ型苯壬四烯酯、磺胺药Ⅳ型对氨基乙酰酚、阿司匹林、异烟肼

脂肪变性2－丙基戊酸纳、糖皮质激素、抗肿瘤药物

磷脂沉积症哌克苷林、胺碘酮、Coralgil

肝纤维化和肝硬化甲氨蝶呤慢性胆汁淤积

慢性肝内胆汁淤积有机砷、氯丙嗪

胆管硬化5－氟去氧尿苷、福尔马林血管病变

肝静脉血栓甾体类避孕药

静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱、乌拉坦等

肝紫斑病（Peliosishepatitis）同化激素、甾体类避孕药

特发性门脉高压症化疗药、免疫抑制剂、无机砷肿瘤（灶性结节状增生、腺瘤、肝癌、血管肉瘤）甾体类避孕药、合成类固醇2023/4/1826药物性肝损伤的临床表现前驱期症状乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝良、恶性肿瘤2023/4/1827慢性肝炎

一些药物如异烟肼、双醋汾汀、磺胺类、胺碘酮、丙基硫氧嘧啶等可导致慢性肝损伤，类似于慢性活动性肝炎，包括肝硬化，以及慢性自身免疫性肝炎2023/4/1828服药时间

≥２－２４月

女性为主

>80%起病

隐袭，渐进临床表现

疲倦、厌食、体重减轻、黄疸、腹水、门脉高压、肝肿大、脾肿大生化检查

ALT、AST、GGT等增高增高血清学

AIHＩ型抗核抗体、抗平滑肌抗体、

AIHII型抗P4501A2、抗P4502C9组织学

非常明显活动性坏死炎症、浆细胞增多转归

药物撤除后恢复，如持续可进展为肝硬化或死亡药物性自身免疫性肝炎的特征2023/4/1829

肝血管病变

肝紫斑病(peliosishepatis)肝静脉血栓形成肝小静脉闭塞症2023/4/1830脂肪肝

糖皮质激素、抗肿瘤药物、丙戊酸钠和门冬酰胺酶组织学和影像学有典型的脂肪肝表现2023/4/1831肉芽肿性肝炎

类型举例

上皮样肉芽肿

奎尼丁、肼酞嗪、保泰松纤维蛋白包绕的肉芽肿

别嘌呤醇脂肪肉芽肿

矿物油黑色素脂肪肉芽肿

金制剂肝细胞或胆管损伤的肉芽肿

保泰松、苯妥英2023/4/1832药物引起的肝肿瘤病变

肝肿瘤病变临床表现药物举例

灶性结节状增生

肝肿大避孕药腺瘤

肝肿大避孕药、合成类固醇达那唑肝细胞癌

肝肿大合成类固醇、避孕药、氯乙烯、二氧化钍肝血管肉瘤

肝肿大氯乙烯、二氧化钍、无机砷

2023/4/1833特发性门脉高压症

长期服用Fowler溶液（含砷剂）或接触石灰硫酸酮杀虫剂的农业工人均可发生慢性砷中毒，引起本病病理特点：肝内门静脉末梢支闭塞，中等大的门脉分枝减少，门脉内有血栓形成，汇管区纤维化并伸向肝小叶临床表现：门脉高压，脾肿大和脾亢2023/4/1834发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数消化和肝病医师兴奋点为病毒性肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准药物性肝病的诊断2023/4/1835药物性肝病的诊断基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于2~3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦应有所改善2023/4/1836药物性肝病的诊断参考条件肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断血象显示嗜酸性粒细胞增多（大于6%）免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及（或）淋巴细胞转化试验阳性药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等偶尔因再次给药，迅速激发病变复燃2023/4/1837

药物性肝损害的诊断标准

(1997,Maria)

内

容

计分

1.用药与临床症状出现的时间关系

A．

用药至症状出现或检查异常时间

4天~8周(再用药时4天以内) 3

4天以内或8周以后

1 B．

从停药至症状出现时间

0~7天

3

8~15天

0

>16天* -3 C．

停药至检查正常的时间** 胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月

3

肝细胞损伤>2个月

02023/4/18382．除外其他原因***

病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV）

酒精性肝炎

阻塞性黄疸

其他(妊娠、血压低下)

完全除外

3

部分除外

1

可能有其他原因

-1

可疑其他原因