病理生理学教学课件：肝功能不全

1Hepaticinsufficency肝脏的主要功能是进行糖、蛋白质、脂肪、维生素、激素的代谢；解毒；分泌胆汁；吞噬、防御机能；制造凝血因子；调节血容量及水电解质平衡等。维生素、激素代谢：肝是多种维生素尤其维生素A、D、E、K的贮存和代谢的场所。肝是多种激素的灭活场所。当患肝病时，可能出现雌激素灭活障碍，醛固醇和抗利尿激素灭活障碍；出现肝掌、毛细血管扩张等临床表现。解毒功能：门静脉收集自腹腔流来的血液，血中的有害物质及微生物等物质，将在肝内被解毒和清除。肝脏是人体的主要解毒器官，它可保护机体免受损害，使毒物成为无毒的或溶解度大的物质，随胆汁或尿排出休外。防御机能：肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统。肝静脉窦内皮层含有大量的枯否氏细胞，有很强的吞噬能力，门静脉血中99%的细菌经过肝静脉窦时被吞噬。因此，肝脏的这一滤过作用的重要性极为明显。4第一节肝功能不全急性肝功能不全病情凶险，进展迅速。并有明显的出血倾向。病因主要为严重而广泛的肝细胞变性或坏死。重症肝炎、扑热息痛中毒等。慢性肝功能不全病程较长，某些诱因作用下病情突然加剧，进而发生昏迷。主要病因：各种类型肝硬化的失代偿期和部分肝癌晚期。5I病因1.生物学因素:hepatitisvirus(HBV),bacteria,parasites6

Cirrhosis

HBV

multiplies,spreads

andeventuallyleadstoliverdamage,cirrhosisandcancer.

7HBV与肝脏疾病凝血障碍死亡肝癌肝硬化

病毒性肝炎肝性脑病8Somebacteria,suchasEscherichiacoli(大肠杆菌E.coli)orstaphylococcus(葡萄球菌),oramoeba（阿米巴）causedLiverabscesses（肝脓肿）9Schistosomiasis(血吸虫病）

isaconsequenceofafibroticreactionaroundegggranulomasintheliver.ascites(腹水)102.理化因素:

化学毒物、药物、酒精可以直接（肝组织损伤）或间接（自身免疫反应）损伤肝脏。Nearlyalldrugsaremodifiedordegradedintheliver.Alcohol

isprimarilymetabolizedbytheliver,andaccumulationofitsproductscanleadtocellinjuryanddeath.11AlcoholicFattyLiverNormalliver12133.遗传代谢障碍：肝豆状核病（Wilson‘sdisease）铜代谢障碍的常染色体显性遗传病144.免疫因素:Cirrhosis（肝硬化）,hepatocellularcarcinoma(肝细胞性肝癌)–arerelatedtoinflammationandnecrosiswhichdependonimmuneresponsesSystemicLupusErythematosus

(SLE,系统性红斑狼疮),Crohn‘sdisease（克隆氏病）,Systemicinfections,suchastuberculosis(肺结核),mayspreadtotheliver.155.营养因素everythingweeatmustberefinedanddetoxifiedbytheliverliverdiseasearealwaysfoundamongstarvingpopulations.goodnutrition-abalanceddietcanactuallyhelpthedamagedlivertoregeneratenewlivercells..16II功能代谢改变1、物质代谢障碍（1）糖代谢障碍低血糖：糖耐量实验(+)17（2）脂质代谢障碍

normalliverFattyLiver

18（3）蛋白质代谢障碍腹水：白蛋白合成减少贫血出血倾向防御功能不足：急性期反应蛋白不足19皮肤瘀斑2021（4）维生素代谢障碍

VitA→nyctalopia(夜盲症)VitD→osteoporosis(骨质疏松)VitK→hemorrhagictendency（出血倾向）222、水电解质代谢紊乱(1)肝性水肿:accumulationoffluidthatfillsanddistendstheabdomen.23双重血供肝脏的血流量极为丰富，约占心输出量的1/4。每分钟进入肝脏的血流量为1000-1500ml。大约2/3的全肝血流由门静脉供应的，约1/3由肝动脉供应。24门静脉肠系膜上、下静脉、脾静脉、胃左右静脉、附脐静脉、胆囊静脉门静脉25门静脉是收集消化道的腹内段、脾脏、胰腺和胆囊的静脉血液到肝脏的血管。门静脉系统把所有胃肠道的血流运送到肝脏中，门静脉压正常波动于5~10mmHg。门静脉系统有许多侧枝与体循环相连。当门静脉压力超过10mmHg时潜在的门体侧枝可能会形成。26门静脉高压(portalhypertension)门静脉高压(portalhypertension)是一组由门静脉压力持久增高引起的症候群。绝大多数病人由肝硬化引起，少数病人继发于门静脉主干或肝静脉梗阻以及一些原因不明的因素。门静脉高压是肝硬化发展至一定程度后必然出现的结果。起初可能无任何症状，但门静脉高压发展到一定的阶段可因食管、胃底静脉曲张破裂，引起上消化道大出血，促发肝性脑病、肝肾综合征、腹水、水电解质及酸碱平衡紊乱等一系列并发症，是造成肝硬化病人全身代谢和血流动力学紊乱的重要原因。肝硬化：各种慢性、弥漫性肝炎或广泛肝实质损害时，肝细胞变性、坏死、小结节性再生和纤维组织增生，肝血管阻力增加，引起门静脉高压。我国肝硬化多见于20~50岁男性，起病及过程极为缓慢，潜伏平均为3~5年。27Hepaticascites

（肝性腹水）portalhypertension

Hypoalbuminema

lymphaticvesselblockRetentionofsodiumandwater28Cirrhosis,scartissue,thrombosis,orclottingintheportalvein→Obstructionblockstheflowofbloodthroughtheliver→Portalhypertension↑→capillarypressure↑Obstructionoflymph29Liverinsufficient→synthesisofalbumin（白蛋白）↓→osmoticpressure↓Waterandsaltrentention:Fluidintotheperitonealcavity→effectivebloodvolume↓→renalbloodflow↓→GFR↓effectivebloodvolume↓→rennin-angiotensin-aldosteronesystemHepaticfailure→aldosteroneADHincrease303、胆汁代谢障碍Decreasedproductionofbilesalts→malabsorptionoffatandfatvitaminsDecreasedeliminationofbilirubin（胆红素）→serumbilirubin↑(黄疸)3132Jaundice:yellowdiscolorationoftheskinandwhitesoftheeyes33Spiderangioma

4、激素代谢障碍

雌激素的灭活失衡还可使肝炎患者出现蜘蛛痣、肝掌、月经失调、睾丸萎缩或男性乳房发育。长此以往还可造成皮肤细胞内黑色素的增加引起肝性黝黑面容。3435主要在肝脏代谢的激素365.免疫功能障碍（肠源性内毒素血症）37

肝功能不全分类急性肝功能不全病情凶险，进展迅速。并有明显的出血倾向。病因主要为严重而广泛的肝细胞变性或坏死。重症肝炎、扑热息痛中毒等。慢性肝功能不全病程较长，某些诱因作用下病情突然加剧，进而发生昏迷。主要病因：各种类型肝硬化的失代偿期和部分肝癌晚期。概念：继发于严重肝病的神经精神综合征分类：A型：

B型：

C性：第二节肝性脑病病人，55岁，行为异常6月余，健忘，易激动，工作或开会时睡倒。5年前活检证实有肝硬化。秘书抱怨（他）签字不清。半年来进行了高蛋白、低热量、低纤维素的减肥饮食。易便秘。体检：有轻度扑翼样震颤，血氨轻度升高。40分类：A型：急性肝脑

B型：旁路肝脑

C性：肝硬化第一期：轻微的性格及行为异常记忆力下降，学习、定向障碍(前驱期)一、分期：临床表现分为4期第二期：嗜睡期，时、地、人概念混乱，语言、书写障碍、精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤(昏迷前期)第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)肝性脑病第四期第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒(昏迷期)扑翼样震颤46二发病机制肝性脑病氨中毒学说Γ氨基丁酸学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说47（一）氨中毒学说依据：肝硬化患者食入含氮物质后，血氨升高，出现症状80%的肝性脑病患者发病时血氨增高，与病情一致动物实验证实试验性降氨治疗，有效先天性高血氨症，常发生脑病和昏迷48NH3productionNH3clearance（ureacycle

）Undernormalcondition,theproductionandtheclearanceofNH3

is

inbalanceNH3productioncontents49SeverehepaticdysfunctionNH3productionNH3clearanceHE（肝性脑病）Hyperammonemia（高血氨）血氨增高血氨生成增多血氨清除不足氨对脑的毒性作用氨中毒学说51氨的来源肠道内：氨基酸细菌尿素肾小管上皮细胞分泌NH3NH4+氨中毒学说氨谷氨酰胺酶H+OH－谷氨酰胺谷氨酸+NH3

肌肉组织产氨氨的清除：尿素的生成CO2+2NH3+3ATP+3H2O＝H2N-CO-NH2+2ADP+4Pi+AMPproteinNH3NH3尿素正常代谢55血氨增多肝内酶系统受损，ATP供给不足鸟氨酸循环有关酶的活性降低鸟氨酸循环反应所需底物严重缺乏门-体侧支循环或门-体静脉分流术后①肠粘膜淤血水肿；消化吸收排空障碍→肠内细菌生长活跃，肠道积存蛋白质上消化道出血，高蛋白饮食②功能性肾衰竭，氮质血症③肌肉活动增强，腺苷酸分解代谢④尿液肠道pH氨清除不足氨生成过多血氨升高的机制56肾小管上皮细胞血液管腔NH3H+NH4+尿液PH偏低57肾小管上皮细胞血液管腔尿液PH偏高OH-NH358肠道血液pHNH3NH3H+＋NH4+经肠道排出59尿素AANH3NH3NH3鸟AA瓜AA精AA尿素NH3

干扰能量代谢改变神经递质抑制神经细胞膜肾脑体循环肝肠侧支循环其它组织产NH360谷氨酸谷氨酰胺酮戊二酸氨基丁酸柠檬酸草酰乙酸琥珀酸NH3ATPADPNAD③NADHNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱NADHNADNH3氨对脑组织的毒性作用1.干扰脑细胞能量代谢①②④61草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.脑内神经递质改变氨对脑组织的毒性作用62①干扰神经细胞膜上Na+—K+-ATP酶的活性②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3氨对脑组织的毒性作用3.对神经细胞膜有抑制作用63假性神经递质学说脑干网状结构与觉醒不同感觉上行纤维维持与改变皮层的兴奋状态（二）假性神经递质学说64

严重肝病时，假性神经递质在脑干网状结构中堆积，使神经冲动的传递发生障碍，引起CNS功能紊乱1.主要论点：65苯丙aa酪aa苯乙胺酪胺分解多巴β-羟化酶入脑入脑酪aa羟化酶肝MAO脱羧2.假性神经递质生成(FNT)多巴胺NE苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑

（假介质）6667假性神经递质：苯乙醇胺、羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但传递信息的生理功能却远较去甲肾上腺素为弱，故称假性神经递质。假性神经递质学说苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺↑酪胺↑苯乙醇胺↑羟苯乙醇胺↑肠脑血食物芳香族氨基酸细菌氨基酸脱羧酶肝单胺氧化酶被分解（β-羟化酶）假性神经递质学说①门静脉高压时，肠道淤血，消化功能降低，使肠内蛋白质腐败分解增多，苯乙胺及酪胺大量入血②肝功能障碍或门体侧枝循环时，这些胺类降解减少69苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO苯乙胺酪胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺酪胺苯乙胺Shunting门-体分流Liverfailure

肝衰竭70（三）血浆氨基酸失衡学说71BCAA:AAA:支链氨基酸（BCAA）和芳香族氨基酸（AAA）

色氨酸酪氨酸苯丙氨酸缬氨酸亮氨酸异亮氨酸胰岛素胰高血糖素胰岛素（insulin）是机体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。胰高血糖素(glucagon)亦称胰增血糖素或抗胰岛素，与胰岛素相对抗，增加血糖，促进分解代谢。血浆氨基酸失衡的原因肝功能胰岛素、胰高血糖素灭活胰岛素、胰高血糖素

胰岛素/胰高血糖素肌肉和肝的分解代谢血中AAA肝对的AAA降解肝功能胰岛素肌肉组织摄取利用BCAABCAA74AAA↑BCAA色aa↑血脑屏障血液FNT5-HT苯丙氨酸酪氨酸载体假性递质、5-HT形成↑↑色aa75芳香族AA芳香族AA芳香族AA代谢胰岛素胰高血糖素支链AA胰岛素胰高血糖素芳香族AA苯丙AA酪AA色AA苯乙醇胺羟苯乙醇胺5羟色胺支链AA其它来源芳香族AA

BCAAAAA76（四）GABA学说依据：急性肝功能衰竭：血清GABA↑10倍动物实验证实动物脑神经元突触后膜GABA受体密度↑致病原因肠道来源增加肝脏清除能力下降血脑屏障对GABA的通透性明显增高GABA受体数量增加LiverfailureFoodsfullofglumaticacidGABAclear×Blood

GABA

↑ShuntingCirculationBrainGABA↑↑GABAEdema,congestion→digestion↓,absorb↑bacteriainintestine↑LiverfailureBBB↓ReceptorsofGABAGABA学说78GABA的作用79三肝性脑病的诱发因素氮的负荷增加肾功能障碍镇静剂消化道出血过量蛋白质饮食低钾碱中毒感染等GABA作用增强神经毒质增多80四肝性脑病的防治原则（一）治疗原发病（二）防止诱因（三）降低血氨（四）恢复神经传导功能（五）恢复血浆氨基酸的平衡（六）人工肝与肝移植81（一）治疗原发病病因治疗对HBVDNA阳性的肝衰竭患者，尽早酌情使用拉米夫定免疫调节治疗肾上腺糖皮质激素：对于急性肝衰竭早期，病情发展迅速的患者，可酌情使用肾上腺糖皮质激素治疗胸腺素制剂：为调节肝衰竭患者机体的免疫功能，可使用胸腺素α1等免疫调节剂82（二）防止、消除诱因

常见诱因治疗措施上消化道出血避免饮食粗糙不适当的蛋白饮食减少氮负荷利尿剂预防因利尿、放腹水、低血钾等诱发肝性脑病止痛、镇静、麻醉药的使用不当慎重用药纠正碱中毒感染防治感染便秘防止便秘83（三）降低血氨去除诱因严重感染（口服新霉素抑制肠道细菌）出血电解质紊乱（碱中毒）限制饮食中的蛋白摄入乳果糖口服或高位灌肠选择精氨酸等降氨药物84（四）恢复神经传导功能补充正常神经递质常用左旋多巴,同时有降血氨的作用使用支链氨基酸或以支链氨基酸为主的混合液治疗脑水肿：高渗性脱水剂，如20%甘露醇或甘油果糖，肝肾综合征患者慎用袢利尿剂，一般选用呋塞米（速尿），可与渗透性脱水剂交替使用应用苯二氮卓拮抗剂85了解：肝脑的实验室检查一、血氨正常人空腹静脉血氨为40-70微克/dl动脉血氨含量为静脉血氨的0.5-2倍慢性肝性脑病尤其是门体分流者多有血氨增高急性肝性脑病血氨多正常二、血清氨基酸测定支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）浓度降低芳香族氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸或色氨酸）增高三、脑脊液检查压力一般正常蛋白可能增高细胞数正常谷氨酰胺和色氨酸增多，两者与昏迷的程度密切相关86辅助检查四、脑电图检查脑电图的演变与肝性脑病的严重程度一致，具有早期发现和判断治疗效果的作用。五、诱发电位在体外记录到的由各种外部刺激感受器传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。包括视觉诱发电位（VEP)、听觉诱发电位（AEP)和躯体诱发