珠蛋白生成障碍性贫血

珠蛋白生成障碍性贫血第1页/共44页概念珠蛋白生成障碍性贫血亦称为地中海贫血、海洋性贫血（thalassemia）.这是一组遗传性溶血性贫血，其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变。本组疾病的临床症状轻重不一，大多数表现为慢性进行性溶血性贫血。关键词：珠蛋白基因缺陷血红蛋白组分改变慢性进行性溶血性贫血第2页/共44页流行病学国外地中海沿岸东南亚各国国内长江以南各省以广东、广西、海南、四川等省发病率

较高，在北方较为少见。第3页/共44页第4页/共44页第5页/共44页第6页/共44页病因和发病机制（一）血红蛋白的构成及其变化规律（二）珠蛋白合成障碍第7页/共44页

血红蛋白的构成及其变化规律血红蛋白分子由两对多肽链组成，每一条肽链与一个血红素分子结合。构成血红蛋白分子的多肽链共有6种分别称为αβγδε和ζ链胎儿期的血红蛋白为HbF（α2γ2）成人血红蛋白为HbA（α2β2）

HbA2（α2δ2）

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胎儿6个月时HbF占90％，HbA仅占5～10％出生时HbF占70％，HbA30％，HbA2＜1％

1岁时HbF≯5％，2岁时≯2％成人的HbHbA约占95％HbA2占2～3HbF≯2％第9页/共44页第10页/共44页珠蛋白合成障碍本病是由于珠蛋白基因的缺失或点突变所致。这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成障碍，致使血红蛋白的组分改变。通常将珠蛋白生成障碍性贫血分为α、β、δβ和δ等4种类型，其中以β和α珠蛋白生成障碍性贫血较为常见。第11页/共44页1．

β地中海贫血由于β链的生成完全或几乎完全受抑制，以致含有β链的HbA合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结合而成为HbF（α2γ2），使HbF明显增多。

HbF的氧亲合力高组织缺氧过剩的α链沉积α链包涵体骨髓“无效造血”红细胞的寿命缩短

慢性溶血性贫血贫血和缺氧骨髓增加造血骨骼的变化贫血铁的吸收增加反复输血导致含铁血红素沉着第12页/共44页α地中海贫血

由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数是由于基因的点突变缺陷造成。当4个α珠蛋白基因均缺失或缺陷

完全无α链合成

大量γ链合成γ4（HbBart’s）

胎儿水肿综合征当3个α珠蛋白基因均缺失或缺陷

仅能合成少量α链

其多余的β链即合成HbH（β4）.第13页/共44页临床表现和实验室检查

β珠蛋白生成障碍性贫血根据病情轻重的不同，分为以下3型

重型又称Cooley贫血

轻型

中间型

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重型又称Cooley贫血，约3～12个月大开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓代偿性增生导致骨骼增大，髓腔增宽，先发生于掌骨，以后发生于长骨和肋骨；1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷、两眼距增宽，形成珠蛋白生成障碍性贫血特殊面容。本病如不治疗，多于5岁前死亡。第15页/共44页实验室检查：血象

呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不一，中央浅染区扩大，出现靶形、异型、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增多；骨髓象

呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变和外周血相同；红细胞渗透脆性明显减低；血红蛋白电泳

HbF含量明显增高，大多>0.40，这是诊断重型β珠蛋白生成障碍性贫血的重要依据；颅骨X线片

颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。第16页/共44页第17页/共44页第18页/共44页第19页/共44页轻型患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度肿大，。病程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族调查中被发现。实验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变；红细胞渗透脆性正常或减低；血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.035～0.060），这是本型的特点；HbF含量正常。第20页/共44页中间型多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度大，黄疸可有可无，骨骼改变轻。实验室检查：血象和骨髓象的改变如重型；红细胞渗透脆性减低；HbF含量约为0.40～0.80；HbA2含量正常。第21页/共44页

α珠蛋白生成障碍性贫血

静止型

轻型

中间型

重型

第22页/共44页静止型

患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐血中HbBart‘s含量为0.01～0.02，但3个月后消失。第23页/共44页轻型

患者无症状。实验室检查有如下特点：红细胞形态有轻度改变，如大小不一、中央浅染、异形等；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和HbF含量正常或降低。患儿脐血中HbBart’s含量为0.034～0.140，于生后6个月完全消失。第24页/共44页中间型又称血红蛋白H病。大多在婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾肿大、轻度黄疸；年龄较大患儿可出现类似重型β地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。实验室检查：血象和骨髓象的改变类似重型β珠蛋白生成障碍性贫血；红细胞渗透脆性降低；变形珠蛋白小体阳性；HbA2和HbF含量正常。HbH含量约为0.024～0.044。包涵体实验阳性。第25页/共44页第26页/共44页重型

又称为HbBart’s胎儿水肿综合征。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。

实验室检查：血象中成熟红细胞形态改变如重型β珠蛋白生成障碍性贫血，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是HbBart’s或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。第27页/共44页诊断

根据

临床特点

实验室检查

阳性家族史

基因诊断

第28页/共44页鉴别诊断

缺铁性贫血

遗传性球形红细胞增多症

传染性肝炎或肝硬化第29页/共44页缺铁性贫血鉴别要点

缺铁诱因

血清铁蛋白含量减低

骨髓外铁粒幼红细胞减少

铁剂治疗有效

血红蛋白电泳第30页/共44页遗传性球形红细胞增多症

调控红细胞膜蛋白的基因突变造成红细胞膜缺陷所致，以不同程度贫血、间发性黄疸、脾肿大、球形红细胞增多及红细胞渗透脆性增加为特征。第31页/共44页第32页/共44页传染性肝炎或肝硬化因HbH病贫血较轻，还伴有肝脾肿大、黄疸，少数病例还有肝功能损害，故易被误认为是黄疸型肝炎或肝硬化。但通过病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红蛋白电泳检查可鉴别。第33页/共44页治疗

一般治疗

对症治疗

脾切除

造血干细胞移植

基因活化治疗第34页/共44页一般治疗

注意休息和营养，

积极预防感染，

适当补充叶酸和维生素E

第35页/共44页对症治疗1．输血定期输血是治疗重型β地贫的主要治疗方法之一。方法：

先反复输给浓缩红细胞，使患儿血红蛋白达120～150g/L；然后每隔3周～4周输注浓缩红细胞10～15ml/Kg,使血红蛋白维持在90～105g/L以上。但本法容易导致含铁血黄素沉着症，故应同时给予铁螯合剂治疗。第36页/共44页2．铁螯合剂

常用去铁胺，可以增加铁从尿液和粪便排出。通常在规则输注红细胞1年或10～20单位后即开始进行铁负荷评估，如有铁超负荷（例如SF>1000ug/L）则开始应用铁螯合剂。剂量为每天25～50mg/kg，每晚一次连续皮下注射8～12小时；或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；每周5～7天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。副作用

偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障或长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。第37页/共44页脾切除

脾切除可改善贫血症状或减少输血，对血红蛋白H病和中间型β地贫的疗效较重型β地贫为优。但脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应症：1.输血需要量增加，每年输注浓缩红细胞超过220ml/Kg者；2.脾功能亢进者；3.巨脾引起压迫症状者。第38页/共44页造血干细胞移植

目前用异基因造血干细胞移植治疗重型β珠蛋白生成障碍性贫血的成活率可达70%以上，这是可能根本治疗本病的方法。如有HLA相配的造血干细胞，应作为治疗重型β珠蛋白生成障碍性贫血的首选方法。第39页/共44页基因活化治疗

应用化学药物可增加γ基因表达或减少α基因表达，以改善β地贫的症状，如羟基脲、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷、马利兰、长春新硷、白消安、异烟肼等目前正在探索中。第40页/共44页预防

开展人群普查和