肺癌的抗血管生成的应用

肺癌的抗血管生成的应用第1页，共60页，2023年，2月20日，星期二

抗血管生成在晚期肺癌治疗中的临床应用

方勇微信号：fangyzju浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科第2页，共60页，2023年，2月20日，星期二肺癌江毅午马凤飞飞第3页，共60页，2023年，2月20日，星期二杭州空气质量，PM2.5经常爆表第4页，共60页，2023年，2月20日，星期二第5页，共60页，2023年，2月20日，星期二中国肿瘤发病率和死亡率（按年龄）肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，特别是50岁以上随年龄增加而大幅上升

50岁以上占全部发病的80%以上；80-85岁最高。第6页，共60页，2023年，2月20日，星期二中国肿瘤发病率和死亡率（按年龄）肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，特别是60岁以上随年龄增加而大幅上升

60岁以上约占全部死亡的63%以上；85岁以上达到最高。第7页，共60页，2023年，2月20日，星期二中国排名前十肿瘤病种的发病率和死亡率（总体情况）发病率与死亡率最高的均是肺癌，排名前十病种的发病率占比76.39%。排名前十病种的死亡率占比84.27%.第8页，共60页，2023年，2月20日，星期二第9页，共60页，2023年，2月20日，星期二重要因素中国癌症高峰尚未到来！第10页，共60页，2023年，2月20日，星期二遗传易感性？？？——内在因素吸烟工业职业暴露4%饮酒4%放射线1%环境污染2%其它未知因素5%高危因素第11页，共60页，2023年，2月20日，星期二肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索抗血管生成药物的未来研究发展主要内容第12页，共60页，2023年，2月20日，星期二以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石

疗效进入瓶颈，PFS3-4个月，OS不超过1年WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂60.09吉西他滨/顺铂7.90.63多西紫杉醇/顺铂8.20.91紫杉醇/卡铂6.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.80.43吉西他滨/顺铂3.40.43多西紫杉醇/顺铂3.60.54紫杉醇/卡铂2.20.25P值60.68ECOG1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响化疗疗效进入瓶颈，OS难突破1年！第13页，共60页，2023年，2月20日，星期二研究ORR

(%)PFS

(月)IPASS71.2vs47.39.8vs6.4First-SIGNAL84.6vs37.58.4vs6.7WJTOG340562.1vs32.29.6vs6.6NEJGSG00273.7vs30.710.8vs5.4OPTIMAL83vs3613.1vs4.6EURTAC58vs159.7vs5.2LUX-LUNG361vs2211.1vs6.9LUX-LUNG666.9vs23.011.0vs

5.6MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗八项随机研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位EGFR突变阳性的患者取得了突破，而野生型的患者仍存在更多需求！第14页，共60页，2023年，2月20日，星期二晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈单靶点：

靶向VEGF信号通路的单克隆抗体Bevacizumab（安维汀）：VEGF-ARamucirumab(Cyramza)：VEGFR-2多靶点：

靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKINintedanib泛靶点内皮抑素（恩度）[更安全不易耐药,适合长期维持治疗]CancerTreatRev,2014,40(4):548-57.第15页，共60页，2023年，2月20日，星期二MechanismsofangiogenesisinhibitionCancerTreatRev.

2014May;40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……第16页，共60页，2023年，2月20日，星期二1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.LucioCrinò,etal.LancetOncol2010;4.FabriceBarlesi,etal.JCO2013;5.CaicunZ,etal.2013WCLCMO06.13.;6.MartinReck,etal.LancetOncol2014;7.KATOT,etal.2014ASCOAbstract8005;8.MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.9.JCO(June1S),2005:7138;10.JCO,2010,28(15):7598;11。JThoracOncol.2011;6:1104–1109；12.中华肿瘤杂志,2013,35(8):618-622.20102006E4599

bevacizumab+CPvsCP12009AVAiL

bevacizumab+CGvsCG22014LUME-Lung1

nintedanib+docvsdoc62013SAiL

bevacizumab+chemovschemo3AVAPERL

bevacizumab+pem/cis→pem+bev4vsbev4BEYOND

bevacizumab+CPvsCP5JO25567

bevacizumab+erlotinibvserlotinib7一线研究二线研究REVEL

ramucirumab+docvsdoc8

抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究2005ENDOIII

endostar+NPvsNP9ENDOIV

endostar+chemovschemo10ENDOTC

endostar+TCvsTC112011ENDO2nd

endostar+docvsdoc12一线/二线研究第17页，共60页，2023年，2月20日，星期二AVAPERL6MedianOS(months)151050ConsistentOS>12MONTHSinbevacizumabpatientsSAiL5AVAiL3

(7.5mg/kg)E45992AVAiL3

(15mg/kg)JMDB1“贝伐单抗+化疗”治疗非鳞NSCLC

OS均大于1年，超越传统化疗的8-10个月1.Scagliotti,etal.Oncologist20092Sandler,etal.NEJM20063.RecketalAnnOncol20104.Wozniak,etal.ASCO20105.Crinò,etal.LancetOncol20106.BarlesietalESMO2011

12.313.413.614.611.0HR=0.84HR=0.79HR=1.03HR=0.9315.7+HR=`0.75`ARIES4“13.3”由于安全性问题，贝伐单抗（抗VEGF-A单抗）只限于晚期非鳞NSCLC第18页，共60页，2023年，2月20日，星期二抗VEGFR2单抗+化疗在二线NSCLC：

REVEL－研究设计及结果

MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006;

OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)002040608010061218243036HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)P=0.0235ORR中位PFS腺癌亚组OSRAM+DOC22.9%4.5m11.1PL+DOC13.6%(P<0.001)3.0m(HR0.76P<0.0001)9.7(HR=0.84)Ramucirumab10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOGPS0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗R1:1安慰剂+多西他赛75mg/m2,q3wN=625主要终点：OS；次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局雷莫芦单抗（抗VEGFR2单抗）联合多西他赛二线治疗NSCLC可以延长1.4个月的总生存期第19页，共60页，2023年，2月20日，星期二IIIB/IV期*或复发NSCLC一线化疗失败后所有组织学类型ECOGPS0or1既往未行多西他赛或VEGF/VEGFR抑制剂**治疗无活动性脑转移Nintedanib200mgBIDPOd2-21+多西他赛75mg/m2IVd1,q21d(n=655)安慰剂BIDPOd2-21+多西他赛75mg/m2IVd1,q21d(n=659)RPDPD1:1N=1314主要终点：PFS(独立中心评估)；次要终点：OS(预设全组和腺癌亚组)MellemgaarsA,etal.2013ESMOAbstract3409100806040200024681012141618Nintedanib+多西他赛(n=565)：中位3.4个月安慰剂+多西他赛(n=569)：中位2.7个月HR=0.79(95%CI:0.68-0.92)P=0.0019时间(月)PFS中位OS腺癌亚组OSNinte+DOC10.1m12.6PL+DOC9.1m(HR=0.94P=0.2720)10.3(HR=0.83P=0.0359)抗血管生成TKI+化疗在二线NSCLC：

LUME-Lung1：研究设计与结果Nintedanib达到主要研究终点，但疗效获益甚微（中位PFS较对照组延长0.7个月）第20页，共60页，2023年，2月20日，星期二2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市恩度：更高活性的内皮抑素(Endostar)EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性Unravelingthemysteriesofendostatin.IUBMBLife,2009,61(6):613-26.第21页，共60页，2023年，2月20日，星期二AVAPERL6MedianOS(months)151050ConsistentOS>12MinbevpatientsSAiL5AVAiL3

(7.5mg/kg)E45992AVAiL3

(15mg/kg)JMDB1“恩度+化疗”治疗所有类型NSCLC

同样突破化疗瓶颈，OS远远超越12个月1.Scagliotti,etal.Oncologist20092Sandler,etal.NEJM20063.RecketalAnnOncol20104.Wozniak,etal.ASCO20105.Crinò,etal.LancetOncol20106.BarlesietalESMO2011

7.JCO(June1S),2005:713875988.JThoracOncol.2011;6:1104–1109

9.JCO,2010,28(15):12.313.413.614.611.0HR=0.84HR=0.79HR=1.03HR=0.9315.7+HR=`0.75`ARIES4“13.3”贝伐单抗治疗非鳞NSCLCEN-IV9EN-TC8EN-III715.1617.618.78恩度治疗所有类型NSCLC恩度联合化疗同样突破瓶颈OS远远超越12个月且不限于非鳞癌，鳞癌患者同等获益第22页，共60页，2023年，2月20日，星期二恩度III期临床试验:恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR和TTPP=0.0086（%）王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例(40.1%)肿瘤无进展率3.45m6.45mNP+恩度NPP=0.0067第23页，共60页，2023年，2月20日，星期二恩度IV期试验：

肺鳞癌一线客观疗效和远期生存期均提高36.0%83.3%恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效和远期生存期均有提高ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598IV共入组2725例病理类型鳞癌 841(30.95%)腺癌 1669(61.43%)其他 207(7.62%)肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.16[7.34，9.32]MST16.89[14.24,18.66]第24页，共60页，2023年，2月20日，星期二ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598（%）841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，Ⅰ～Ⅱ度的咯血仅为2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率第25页，共60页，2023年，2月20日，星期二《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》

晚期NSCLC患者的药物治疗一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素；EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性患者，可以有针对性地选择靶向药物治疗。目前可选用的抗血管生成药物和靶向治疗药物药物：支修益,石远凯,于金明等.中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版).中华肿瘤杂志,2015,37(1):67-78.第26页，共60页，2023年，2月20日，星期二抗肿瘤血管生成治疗晚期NSCLC进展-小结化疗对NSCLC患者治疗达到瓶颈，抗血管生成治疗的联合用药成为NSCLC治疗的新希望，尤其对于EGFR野生型的患者。贝伐单抗：对于晚期非鳞NSCLC患者，联合化疗疗效突破瓶颈。抗血管生成TKI：二线Nintedanib的研究达到预设主要研究终点，但疗效获益甚微（中位PFS较对照组延长0.7个月），OS只在肺腺癌取得意义。REVEL：对于初始化疗后癌症进展的患者，Ramucirumab联合多西他赛较多西他赛单药相比延长1.4个月的总生存期（PFS1.5个月）泛靶点血管靶向药物恩度：抗血管生成治疗的典范，安全性高同样适合于鳞癌患者，联合化疗治疗NSCLC明显延长PFS和OS。27第27页，共60页，2023年，2月20日，星期二肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索抗血管生成药物的未来研究发展主要内容第28页，共60页，2023年，2月20日，星期二泛靶点药物恩度治疗晚期NSCLC的策略优化进一步满足临床需求恩度临床用法用量策略优化的探索给药时间（血管正常化理论的转化应用）给药方式（持续VS滴注）给药剂量与周期（更佳的治疗剂量）第29页，共60页，2023年，2月20日，星期二30泛靶点抗血管生成药物恩度作用机制抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，乏氧，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给泛靶点血管靶向药物恩度全面作用于肿瘤微环境存活血管的正常化血浆渗漏↓组织间压↓乏氧改善、药物递送↑抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞第30页，共60页，2023年，2月20日，星期二恩度促使肿瘤血管正常化作用的证据支持第31页，共60页，2023年，2月20日，星期二选择10例肺癌患者,5例为对照ClinTranslOncol2012Jun;14(6):437-43.恩度的血管正常化作用-肺癌患者时间探索恩度15mg/d,d1-101d5d10d乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像第32页，共60页，2023年，2月20日，星期二ClinTranslOncol2012Jun;14(6):437-43.恩度血管正常化作用存在时间窗

在第5天左右效应最大化恩度的治疗时间优化恩度提前放化疗使用（5天左右）可以使血管正常化，可能提高联合治疗的疗效第33页，共60页，2023年，2月20日，星期二Endostatin泵持续给药与注射给药的抗肿瘤效果比较KiskerO,etal.CancerRes,2001,61(20):7669-7674.第34页，共60页，2023年，2月20日，星期二恩度静脉泵临床疗效探索序号研究者单位目的入组条件组别RR※DCR※PFS※TTP1陈建华中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院恩度不同给药方式联合化疗治疗一线NSCLC肺癌的随机，对照临床研究一线NSCLCKPS>60分60例随机1:1对照组（30例）：恩度iv

+GP方案[恩度，静脉点滴d1-d14至少4周期；36.6%86.7%6.2/实验组（30例）：恩度civ

+GP方案恩度，静脉泵持续d1-d14至少4周期]43.3%93.3%7.2/2黄建瑾浙江大学医学院附属第二医院GP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察初治晚期肺鳞癌PS评分：0-2有可测量病灶年龄18-75岁性别不限对照组（26例）：GP方案,q21d*4-6周期34.6%73.1%/6.5实验组（27例）：GP方案+恩度恩度15mg/天持续静脉泵注；q21d*4-6周期至PD51.9%81.5%/8.3（p=0.048）p<0.05p<0.05第35页，共60页，2023年，2月20日，星期二恩度泵给药安全性观察1:陈建华研究陈建华研究：安全性：两组血液毒性相似，高血压和心动过速均少见；静脉泵组心血管毒性更低，无出血发生。常见不良反应

静滴组泵注组ⅠⅡⅢⅣⅠⅡⅢⅣ恶心／呕吐／食欲不振52305230WBC／N85415110L02000000Hb35204100PLT13205100体重下降21001000乏力42105000出血11000000心律失常04001000高血压13001000过敏性休克00000000恩度的给药方式优化恩度静脉泵使用可以进一步提高疗效，同时降低副作用。第36页，共60页，2023年，2月20日，星期二黄建瑾研究：静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义(P＞0.05)组别N（例）白细胞减少血小板减少心脏毒害恶心呕吐乏力肝肾功能损害过敏反应恩度组276115200对照组267107310χ2

0.1580.0010.9810.5340.2641.058

p

0.690.980.320.470.600.30

浙江大学医学院附属第二医院黄建瑾恩度泵给药安全性观察2:黄建瑾研究第37页，共60页，2023年，2月20日，星期二PhaseIClinicalStudyofContinuousIntravenousInfusionofEndostarwithPemetrexedandCarboplatinforAdvancedNSCLC（NCT01531790）liZHANGSunYat-SenUniversityCancerCenter,Guangzhou,Guangdong,510060,China38Wclc2015Abstract：2056第38页，共60页，2023年，2月20日，星期二持续静脉滴注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLCⅠ期临床研究（ClinicalTIdentifier:NCT01531790）39广州中山肿瘤防治中心

张力恩度不同剂量联合化疗疗效对比试验设计摘要：恩度联合培美卡铂治疗肺腺癌患者连续21天不停静脉泵给药7.5、15、30mg/m2恩度联合化疗剂量爬坡2、4、6周期分别评价一次疗效，并采用了独立疗效评价第39页，共60页，2023年，2月20日，星期二研究目的主要目的评价持续静脉滴注（CIV）恩度联合培美曲塞+卡铂方案治疗晚期非鳞癌NSCLC的耐受性、安全性及疗效次要目的揭示恩度CIV时的人体药物代谢动力学参数第40页，共60页，2023年，2月20日，星期二如何提高患者依从性，实现长期用药长效制剂静脉泵给药--需要解决问题体外稳定性

泵与药品相容性药代动力学桥接安全性、有效性第41页，共60页，2023年，2月20日，星期二研究设计主要终点：观察患者的耐受性次要终点：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）安全性指标：接受过至少一次研究药物治疗的患者都将进行安全性分析IIIB/IV非鳞NSCLCECOGPS0/1/2结束或无法耐受的毒性AC+恩度：卡铂AUC5，培美曲塞500mg/m2d1恩度d2-21×6第42页，共60页，2023年，2月20日，星期二恩度持续静脉泵与静脉滴注

模拟药代曲线比较#持续静脉泵注恩度联和培美曲塞+卡铂治疗晚期NSCLCⅠ期临床研究（NCT01531790）*

杨林,王金万,汤仲明.重组人血管内皮抑素I期临床研究.[J].中国新药杂志,2004,13(6):548-553恩度持续静脉泵#恩度静脉滴注*Mean

(ng/ml)Time

(hr)5天静滴AUC/(第7天静滴AUC*5)=95%,达到静脉滴注的桥接标准第43页，共60页，2023年，2月20日，星期二序号剂量完成周期数2周期评价4周期评价6周期评价独立评价最佳疗效独立评价结果27.5mg/m22PD————PD一致36SDSDSDSD一致46PRPRPRPR一致186SDSDSDSD一致195SDSDSDPD不一致615mg/m26SDPRPRPR一致76SDPRPRPR一致86SDPRPRPR一致96SDSDPRSD不一致106PRPRPRPR一致166PRPRPRPR一致1130mg/m26PRPRSDSD一致126SDPRPRSD不一致136SDSDSDPR不一致146SDSDSDSD一致156SDSDSDSD一致三个剂量组的疗效对比15mg/m2恩度组独立疗效评价时在三组中疗效最佳

15mg/m2恩度组4周期后评价,肿瘤缓解率进一步提升第44页，共60页，2023年，2月20日，星期二恩度15mg/m2（2支）每天持续24h静脉泵入，连续7d；在第4天窗口期接受含铂两药方案化疗；21天为1周期。所有患者接受2-6周期治疗，每2周期评价疗效。初步观察本治疗方法安全性及近期疗效。恩度优化策略治疗晚期NSCLC的探索重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.d1d2d3d4d14d21传统用法：静滴，d1~14天，Q21d优化用法：静脉泵，提前用药，2支/天，保持总剂量缩短至7天为1个周期（d-3~d4）,Q21d化疗窗第一周期第二周期第45页，共60页，2023年，2月20日，星期二疗效nCRPRSDPDORRDCR总体3411481144.1%67.7%鳞癌16173550.0%68.8%非鳞癌18-75638.9%66.7%一线13164253.8%86.4%疗效分析化疗为标准的含铂两药方案：非鳞癌:培美曲塞500mg/m2d4+顺铂25mg/m2d4~d6;鳞

癌:多西他赛60mg/m2d4+顺铂25mg/m2d4~d6一线患者疗效更加显著重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.第46页，共60页，2023年，2月20日，星期二安全性分析治疗过程中与恩度相关的主要毒副反应为：2级窦性心动过速1例，2级高血压1例（原有高血压病未遵医嘱服药）；无1例出现出血等严重毒副反应。重组人血管内皮抑素静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床肿瘤学杂志,2014,(12):1113-1117.第47页，共60页，2023年，2月20日，星期二恩度®持续静脉泵注联合DP方案一线治疗晚期肺鳞癌的随机、开放、多中心临床研究（JSLCG-001）分层因素包括：肿瘤分期（ⅢBvsⅣ），ECOG评分（0vs1），性别（男vs女)主要目标：PFS次要目标：比较两组ORR、DCR、OS、安全性和生活质量对照组(100例)单纯DP方案；Q21d,4个周期试验组(300例)恩度civ

+DP方案[恩度，静脉泵持续（15mg/m2/d，d1-d7,Q21d，完成4个周期组织学确认的非小细胞肺鳞癌患者;未经治疗的或术后1年复发的;IIIB-IV期;至少一个可测量评价病灶;PS0~2分;生存期≥3个月4周期后观察随访SD以上，且PS=0-2R1：3维持组B(恩度+多西他赛)恩度civ

+多西他赛Q21d；R1：1维持组A(恩度单药)恩度单药持续泵维持Q21d；（ClinicalTID:NCT********）第48页，共60页，2023年，2月20日，星期二治疗时间：血管正常化作用临床转化，提前5天左右使用，有望提高与放化疗协同增效作用给药方式：使用静脉泵持续滴注，提高近期疗效和患者耐受性给药剂量：剂量加倍，提高短期缓解率，保持药物总暴露量相同，可以缩短住院时间，提高患者依从性用药周期：至少持续用药4周期以上，进一步提高肿瘤缓解率期待更多的研究来全面评价这一优化策略的疗效及安全性恩度治疗晚期NSCLC的策略优化-小结d1d2d3d4d14d21传统用法：静滴，d1~14天，Q21d优化用法：静脉泵，提前用药，2支/天，保持总剂量缩短至7天为1个周期（d-3~d4）,Q21d化疗窗第一周期第二周期第49页，共60页，2023年，2月20日，星期二中国晚期原发性肺癌诊治专家共识
（2016年版）

恩度：III期/IV期NSCLC患者，不限组织类型3、抗血管生成药物治疗(1)、重组人血管内皮抑制素（rh-endostatin，恩度）：III期临床试验的结果显示，在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合恩度，能显著延长晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾病进展时间，两组之间毒副反应无显著差异。2006年7月24日CFDA批准恩度与化疗联合用于治疗III期/IV期NSCLC患者。(2)、贝伐珠单抗（Bevacizumab）：ECOG4599研究和BEYOND研究的结果均显示，在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上，联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延长晚期非鳞癌NSCLC的OS和PFS。AVAPERL研究结果显示，培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗化疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持更能明显延长PFS。2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞癌NSCLC患者的一线治疗。石远凯,孙燕,于金明,等.中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版).中国肺癌杂志,2016,(01):1-15.中国医师协会肿瘤医师分会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第50页，共60页，2023年，2月20日，星期二恩度治疗周期数对TTP和OS的影响(天津肿瘤医院)中华肿瘤杂志,2011,33(12):917-42短周期治疗（周期＜4）14例，其中2周期9例、3周期5例，平均2.4个周期/例；PR2例、SD6例、PD6例，RR为14.3%。8例治疗有效者因各种原因停止原方案治疗。长周期治疗（周期≥4）13例，其中4周期9例、5周期2例、6周期及8周期各1例，平均4.6个周期/例；其中PR4例、SD9例，RR为30.8%。短周期治疗(n=14)（周期数＜4）长周期治疗(n=13)（周期数≥4）P值mTTP（月）6150mOS（月）18300.004第51页，共60页，2023年，2月20日，星期二EfficacyandSafetyofExtendedChemotherapyTherapyCombinedwithEndostarinPatientswithAdvancedNon-smallCellLungCancer:ARetrospectiveStudyJianFANGDepartmentofThoracicOncologyII，PekingUniversitySchoolofOncology，BeijingCancerHospital＆Institute，Beijing100142，ChinaWclc2015Abstract：6042272例晚期NSCLC一线化疗联合恩度的疗效分析

北京肿瘤医院方健教授第52页，共60页，2023年，2月20日，星期二OS中位OS(m)95%CI(m)P值<4Cs14.09.2～18.9p=0.000≥4Cs22.516.2～28.8剔除4周期前因进展而未继续使用恩度联合化疗的病例﹤4周期vs≥4周期OS比较

（n=200）恩度足周期数据分析-OS方健，2015BOA恩度的足周期应用表现出显著的生存增益，尤其在鳞癌（27.2个月）、EGFR野生型（31.7m）或不清（19.5个月）的患者更推荐长疗程应用，非鳞癌（22.5m）足周期用药优势同样显著。足周期应用，不会增加治疗相关严重副反应第53页，共60页，2023年，2月20日，星期二恩度抗血管生成治疗长疗程治疗可能最大获益血管生成贯穿于肿瘤发生发展的全过程，肿瘤微环境中促血管生长因子（TAF）种类及数量均随肿瘤生长而不断增加。泛靶点长疗程持续抗血管生成治疗将最大化患者获益。内皮抑素(恩度)是泛靶点的安全抗血管生成药物，长疗程治疗能导致肿瘤休眠，延长生存！恩度足周期持续使用，相比短周期治疗给NSCLC患者带来超过20个月的生存期，远远超越单纯化疗的8-10个月；尤其在晚期肺鳞癌（27.2个月）、EGFR野生型（31.7个月）或EGFR基因状况不明（19.5个月）的患者更推荐足周期应用第54页，共60页，2023年，2月20日，星期二肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLC研究进展泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索抗血管生成药物的未来研究发展主要内容第55页，共60