基因检测在精准医疗中的应用

精准医学时代基因检测指导临床疾病诊疗二沙检验科熊玉娟2016-3-29现在是1页\一共有40页\编辑于星期三基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1目录3其他基因检测项目的临床应用现在是2页\一共有40页\编辑于星期三精准医疗现在是3页\一共有40页\编辑于星期三精准医学个体化医学2016年度“精准医学研究”重点专项高地行动计划31611工程6个科技创新品台现在是4页\一共有40页\编辑于星期三精准医学个体化医学现在是5页\一共有40页\编辑于星期三精准医学的两个方面现在是6页\一共有40页\编辑于星期三CFDA监测网络收到药品

不良反应/事件报告呈上升趋势现在是7页\一共有40页\编辑于星期三现在是8页\一共有40页\编辑于星期三个体化治疗传统治疗基因检测的作用经验型名医技术型名医现在是9页\一共有40页\编辑于星期三截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学内容的药品说明书FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性现在是10页\一共有40页\编辑于星期三美国FDA批准的部分个体化用药基因型检测产品一览表现在是11页\一共有40页\编辑于星期三药品说明书FDA确认的与基因多态性相关的药物现在是12页\一共有40页\编辑于星期三

基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为Ⅲ类体外诊断试剂.现在是13页\一共有40页\编辑于星期三《医疗机构临床检验项目目录（2013版）》2013年8月发布化学药物用药指导的基因检测CYP2C19基因多态性检测CYP2C9和VKORC1基因多态性检测MTHFR（C677T）基因检测CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165G>C）、AGTR1（1166A>C）、ACE（I/D）检测乙型肝炎耐药基因检测结核分歧杆菌耐药基因检测万古霉素耐药基因检测耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测病原体用药指导的基因检测五.临床分子生物学及细胞遗传学检验1.感染性疾病分子生物学检验2、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验3、肿瘤分子生物学检验4、用药指导的分子生物学检验5、其它现在是14页\一共有40页\编辑于星期三药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)(2015版)现在是15页\一共有40页\编辑于星期三检验科已开展的基因检测项目介绍现在是16页\一共有40页\编辑于星期三CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体(P2RY12,ITGB3)ABCB1调控药物吸收分布肝脏细胞色素P450代谢酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75氯吡格雷CYP2C19代谢活化活性氯吡格雷诺菲的波立维深圳信立泰的泰嘉乐普的新帅克现在是17页\一共有40页\编辑于星期三氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高1.JInternMed,2002,252(3):233-2384.EurHeartJ,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-135.Circulation,2004,109:31713.ThrombHaemost,2003,89(5):783-7早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：现在是18页\一共有40页\编辑于星期三2013年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)现在是19页\一共有40页\编辑于星期三氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南

2015年发布现在是20页\一共有40页\编辑于星期三CYP2C19基因检测快代谢(*1/*1)，45%中间代谢(*1/*2、*1/*3)，40%慢代谢(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心血管事件；优先考虑换用新药替格瑞洛（已在国内上市）或普拉格雷PCI术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，或换用阿司匹林加西洛他唑方案。高血栓风险病人可考虑增加剂量；PCI术后一定时间内使用双倍氯吡格雷剂量（150mg/d)，之后改为75mg/d常规剂量；或考虑使用阿司匹林加氯吡格雷双联疗法；换用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因对氯吡格雷药效无影响；ACS及PCI术后使用常规氯吡格雷剂量（75mg/d)CYP2C19基因检测影响氯吡格雷用药方式现在是21页\一共有40页\编辑于星期三现在是22页\一共有40页\编辑于星期三临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物现在是23页\一共有40页\编辑于星期三CYP2C19不同基因型相关药物反应现在是24页\一共有40页\编辑于星期三S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。华法林主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC1），阻碍外源性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。消旋混合物，由同分异构体R型和S型构成CYP2C9&VKORC1基因检测

指导华法林用药现在是25页\一共有40页\编辑于星期三现在是26页\一共有40页\编辑于星期三现在是27页\一共有40页\编辑于星期三其他基因检测项目的临床应用现在是28页\一共有40页\编辑于星期三apoE的表型(蛋白)与基因型(基因)关系ApoE2(表型)7%(ε2/ε2,ε2/ε3)ApoE3(表型)78%

(ε3/ε3;ε2/ε4)ApoE4(表型)15%(ε3/ε4;ε4/ε4)ApoE1(表型)罕见即3个不同的等位基因决定了6个基因型和3个表型每个表型,可由1个纯合子或1个杂合子的遗传决定ApoE基因分型检测现在是29页\一共有40页\编辑于星期三E2型易患疾病：黄斑变性;不易患：老年痴呆，冠心，脑梗等血脂表现：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不确定载脂蛋白E浓度：最高需要的保健饮食：饮食鱼油效果最好；适量饮酒，有助于降脂;低脂饮食不确定宜用药物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀不能用降脂药物：普罗布考;辛伐他汀ApoE基因分型检测现在是30页\一共有40页\编辑于星期三

E4型易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性血脂表现：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,载脂蛋白E浓度：最低保健饮食：低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒宜用降脂药物（与E2相反）：普罗布考，辛伐他汀不能用降脂药物：阿托伐他汀，普伐他汀，

洛伐他汀ApoE基因分型检测现在是31页\一共有40页\编辑于星期三MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶基因）它可以使5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，维持体内正常的同型半胱氨酸水平指导孕妇合理补充叶酸揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义现在是32页\一共有40页\编辑于星期三

高Hcy血症是中国心血管危险因素之一

中华心血管病杂志2011，7：586

2010年版

2006年，美国AHA/ASA指南，Hcy是导致卒中的独立危险因素

2008年，欧洲卒中指南：Hcy是动脉粥样硬化和脑卒中/TIA的独立危险因素

2010年，中国高血压防治指南（2010年版）：

同型半胱氨酸升高是心血管危险因素之一现在是33页\一共有40页\编辑于星期三叶酸补充剂量过多带来毒副性作用掩盖VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神经损害的危险01增加多胎妊娠的危险性对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗促进有病灶的癌细胞分裂增殖0403掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血05干扰抗叶酸药物的药效0602过量补充叶酸的危害现在是34页\一共有40页\编辑于星期三MTHFR基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案《妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编》，第六卷.临床应用指南之二十一《叶酸利用能力》现在是35页\一共有40页\编辑于星期三Septin

9基因甲基化检测---大肠癌筛查现在是36页\一共有40页\编辑于星期三结直肠癌诊断方法现状人群筛查肠镜检查便潜血检测CEA检测有/无症状的适龄就诊、体检人群无症状适龄人群危险分层结直肠癌筛查风险评分低危人群（0-2分）粪便隐血试验和/或甲基化SEPT9检测定期复查粪便隐血试验阴性阳性高危人群（3-6分）肠镜检查现在是37页\一共有40页\编辑于星期三全球临床研究结果综合分析研究Tänzer

2010Warren

2011Tóth

2012Johnson

2014Jin

2014研究类型回顾回顾回顾回顾回顾例数34例正常33例癌症50例正常94例癌症92例正常92例癌症199例正常102例癌症27例正常69例癌症病理分期I-IV期I-IV期I-IV期0-IV期I-IV期灵敏度72.7%90.0%79.3%73.3%76.8%特异性91.2%88.3%98.9%81.5%96.3%Tóthetal.,2012PLOSOne结肠镜右侧大肠癌的检出率较低，易造成右侧大肠癌漏检。S9检测可以完全弥补此缺陷。Jinetal.,2014J.Gastroenterol.Hepatol.Johnsonetal.,2014PLOSOneTóthetal.,2012PLOSOneWarrenetal.,2011BMCMedicinenTänzeretal.,2010PLOSOne结果：Septin

9检测对于结直肠癌的灵敏度为72.7-95.6%，特异性为84.8%-100%Biomarkers

Med，2014左，右CRC无显著差异现在是38页\一共有4